시시포스는 아이올로스와 에나레테의 아들로, 에피레(훗날의 코린토스)의 창건자이며, 사대제전 경기회의 하나인 이스토미아 경기회의 창시자로 알려져 있다. 플레이아데스의 하나인 메로페와 결혼하여 글라우코스 등을 낳았다.
그는 그리스신화에서 인간가운데 가장 교활한 인물로 유명하다.
헤르메스로부터 도둑기술을 전수받은 아우톨리코스조차 그를 속이지는 못하였다.
도둑질한 물건의 형태나 색깔을 바꿀 수 있는 능력을 가진 아우톨리코스는 시시포스의 소를 훔친 뒤에 모양과 색깔을 바꾸었지만, 시시포스가 미리 소 발굽에 찍어 놓은 표시 때문에 발각되었다. 시시포스는 이를 계기로 아우톨리코스의 딸 안티클레이아에게 접근하여 어울렸다. 이 때문에 안티클레이아가 라에르테스와 결혼하여 낳은 오디세우스는 사실은 시시포스의 아들이라고도 한다.
어느 날 그는 제우스가 강의 님프이자 아소포스 하신과 메토페의 딸인 아이기나를 유괴해가는 것을 발견했다. 제우스는 그녀를 오이노네 섬으로 데려가 범했다. 시시포스는 아소포스 하신에게 제우스의 범행을 일러바쳤는데, 이에 분노한 제우스가 죽음의 신 타나토스를 보냈다.
처음에 시시포스는 죽음의 신을 속여서 저승으로 가지 않을 수 있었지만, 죽음의 신은 다시 한번 시시포스를 찾아 저승으로 데려갔다.
시시포스는 미리 아내 메로페(Merope)에게 자신의 시체를 매장하지 말라고 말해두었는데, 저승의 왕 하데스는 시시포스의 아내가 장례를 치르지 않는 것을 보고 화가 나서, 시시포스 자신이 장례를 지내도록 다시 지상으로 돌려보냈다.
다시 지상에 나와 코린토스로 돌아온 시시포스는 하데스의 명령을 이행하려 하지 않고, 교묘한 방법으로 저승의 신들을 납치하여 장수를 누렸다.
죽은 후 그의 유해가 타르타로스에서 벌을 받은 것은, 그가 제우스의 분노를 샀을 뿐만 아니라 신들에게 불경스러운 행위를 했기 때문이라고 한다.
그는 언덕에서 영원히 큰 돌을 밀어 올려야 하는 벌을 받았다. 돌을 정상 근처까지 겨우 밀어 올리면 다시 돌은 굴러 떨어지고, 다시 밀어 올려놓으면 다시 굴러 떨어져 끊임없이 돌을 밀어 올려야 되는 무서운 형벌이었다.
시시포스에게 내려진 형벌은 어쩌면 우리가 한평생을 살아가는 모습의 한 단면일지 모른다. 삶의 희망도 찾을 수 없고 정당한 이유도 없지만, 끝없이 끝없이 무언가를 끌어올리려 애쓰는 우리들의 모습....