얼룩 송아지의 엄마는 얼룩소다. 송아지의 얼룩 유전자는 엄마에게서 온 것이기 때문이다. 이렇게 세대에서 세대로 전달되는 유전정보는 핵산이라는 물질에 저장돼 있다. 일반인도 모두 아는 DNA(Deoxyribonucleic Acid)가 핵산의 대표적인 한 종류로 대부분의 생명체가 DNA에 유전정보를 모아두고 있다. 그런데 이 외에도 우리 세포 안에는 풍부한 핵산이 하나 더 있다. 바로 ‘RNA(Ribonucleic Acid)’다.
RNA는 DNA나 단백질 연구에 밀려 수십년간 분자생물학 연구의 외곽에 밀려나 있었다. 세포 내에서 안정적으로 보존되는 DNA와 달리 RNA는 끊임없이 생성과 소멸을 반복한다. 따라서 RNA는 유전 현상의 일시적인 매개체 정도로만 여겨졌다. 그런데 최근 들어 유전자 발현 과정의 보조자로만 여겨지던 RNA가 유전자 연구의 주연으로 떠오르고 있다. 특히 마이크로RNA(miRNA)와 같은 RNA계의 신인들이 무서운 돌풍을 일으키고 있다. RNA로 암을 치료하는 시대가 올 것이라는 얘기도 흘러나온다. 도대체 RNA의 세계에 무슨 일이 일어나고 있는 것일까?
◇큰 RNA 시대에서 작은 RNA 시대로
DNA 구조를 밝힌 크릭은 1958년에 DNA에 담긴 유전정보가 RNA를 거쳐 단백질로 발현된다는 중심원리를 제안한다. 중심원리에 따르면 RNA는 유전정보의 발현 과정을 매개하는 역할을 담당한다. 생물학자들은 유전자의 발현을 보조하는 전령RNA, 리보솜RNA, 운반RNA를 발견해냈다. 전령RNA는 DNA의 염기서열을 복사해 단백질 합성 기구에 전달하는 역할을, 리보솜 RNA는 단백질 합성 기구를 구성하며 유전정보를 단백질로 번역하는 역할을, 운반RNA는 단백질 합성 기구에 단백질의 조립 재료인 아미노산을 운반하는 역할을 맡고 있었다. 한동안 RNA 연구는 이들의 구조와 기능을 밝히는 데 집중됐다.
1993년, RNA 연구계에 miRNA라는 초신성이 등장했다. 미국 다트머스 대학 빅터 앰브로스팀이 예쁜꼬마선충에서 lin-14라는 유전자의 발현을 조절하는 miRNA를 처음 발견했다. 이는 lin-4라는 유전자로 20개 남짓한 뉴클레오티드(RNA를 이루는 단위체) 길이다. 이 발견은 두 가지 점에서 놀랍게 받아 들여졌다. 하나는 RNA가 유전 발현을 직접 조절한다는 사실이었다. 이전까지 생물학자들은 단백질이 유전 발현을 조절한다고 생각했다. 다른 하나는 이렇게 작은 RNA도 기능을 갖는다는 사실이었다. 그러나 당시 연구자들은 이 작은 RNA의 매운 위력을 알아채지 못했다. 놀라운 현상이었지만 선충류라는 특정 집단에서만 발견되는 특별한 기작이라고 생각했던 것이다. 작은 RNA들은 자신의 시대가 열리기까지 5년이 넘는 세월을 기다려야 했다.
◇작은 RNA가 맵다?
작은 RNA의 진면목은 우연한 과정에 의해 드러났다. 1990년대 후반 생물학자들은 유전자 발현이 이중가닥 RNA에 의해 간섭받는 RNA 간섭(RNA interference)이라는 현상에 주목하고 있었다. 이중나선인 DNA와 달리 세포 내에서 발견되는 RNA는 대개 단일가닥 구조다. 1998년에 크레이그 멜로와 앤드류 파이어 연구팀은 예쁜꼬마선충에 이중가닥 RNA를 세포 안에 주입하니 이 RNA와 같은 서열을 포함한 유전자의 발현이 억제된다는 새로운 사실을 발견했다.
선충에서 RNA 간섭이 처음 발견된 이후 곧이어 다른 동물에서도 이같은 현상이 잇따라 보고됐다. 같은 해 초파리와 트리파노소마에서도 이중가닥 RNA에 의한 간섭현상이 관찰됐고 2000년대 들어서는 척추동물에서도 비슷한 현상이 보고됐다. 뿐만 아니라 이전에 식물체나 균류에서 보고된 ‘동시억(Cosupression)’ ‘진압(Quelling)’과 같은 현상들도 RNA 간섭의 일종이라는 사실이 밝혀지게 됐다.
이어서 생물학자들은 이중가닥 RNA에 의한 RNA 간섭 기작을 밝히는 연구에 착수했다. 연구초기인 1999년 데이비드 발콤 팀은 식물에 침입한 바이러스의 RNA가 20 뉴클레오티드 남짓한 작은 조각으로 잘려 간섭 현상을 일으키는 것을 관찰했다. RNA 간섭 작용에 작은 RNA가 발견되자 연구자들은 수년전 보고된 작은 RNA의 존재를 다시 떠올리게 된다. 곧이어 예쁜꼬마선충이 아닌 다른 동물에서 small RNA와 그것에 의한 RNA 간섭 작용을 발견했다는 보고가 이어졌다. 바야흐로 작은 RNA의 시대가 도래했다.
수백에서 수천 뉴클레오티드 길이 이상의 전령RNA, 리보솜RNA, 운반RNA 들에 비해 그 크기가 매우 작은 small RNA는 기존의 수동적이고 정적이던 RNA 세계에 새로운 지평을 열었다. RNA에게서 유전 정보 발현과정의 적극적인 조절자로서의 면모를 발견한 것이다. Small RNA들은 RNA 간섭을 통해 유전자 발현을 조절하며 세포의 대사, 번식, 분화, 죽음에 이르는 거의 모든 생명 현상에 관여하고 있다. 지금까지 밝혀진 바로는 천여 종류의 small RNA들이 인체 내에서 활동하고 있는 것으로 보인다.
작은 RNA와 그것의 간섭현상에 대한 발견이 가져온 파급력은 거대했다. 기존의 복잡한 절차 대신 목표 유전자의 서열을 가진 RNA를세포 안으로 도입하는 것만으로도 유전자의 활성을 조절할 수 있게 된 것이다. 이준호 교수(생명과학부)는 “RNA 간섭의 발견과 응용은 유전자 발현 조절에 혁명적인 발전을 가져왔고 관련 연구 분야에서 방법론적 혁신을 일으켰다”고 평가했다. 간단한 방법으로 유전자발현을 조절할 수 있게 돼 연구시간을 단축시키고 인간과 같은 복잡한 생명체도 효과적으로 조작할 수 있게 됐다. 이러한 공로를 인정받아 이중가닥 RNA에 의한 RNA 간섭을 최초로 규명한 멜로와 파이어는 8년 만에 그 공로로 2006년에 노벨 생리의학상을 수상했다. DNA 구조를 밝힌 왓슨과 크릭도 노벨상을 수상하기까지 9년을 기다려야 했다는 점을 감안하면 그 파급력을 짐작할 수 있다.
◇생성기작 연구에서 기능 연구로
최근 들어 small RNA 연구는 생성기작을 연구하는 단계를 지나 그 기능을 연구하는 단계로 접어들고 있다. 지금까지 수십 종류의 miRNA의 기능이 확인됐고 다른 small RNA들의 기능도 분석 중이다. 지금까지 밝혀진 바로는 이들은 특히 발생과정에서 중요한 역할을 하고 있다고 추측된다. 줄기세포와도 깊은 연관이 있다는 보고도 이어지고 있다.
질병과의 관련성도 주목받고 있다. 특히 암과의 관련성이 보고되면서 최근 몇 년간 small RNA 연구가 폭발적으로 증가하고 있다. miRNA가 대부분의 암과 관련이 있는 것으로 추측되고 있으며 실제로 폐암의 경우 let-7이라는 miRNA의 수치가 낮은 환자들의 생존력이더 낮다는 연구결과가 보고되기도 했다. 김빛내리 교수(생명과학부)는 “현재 암과 관련된 miRNA가 계속해서 동정(同定)되고 있으며 치료제로서의 개발 가능성도 높아 일부는 현재 임상 실험 단계에 있다”고 말했다. 이밖에도 암세포의 miRNA를 분석해 암의 발생 경로를 추측하는 새로운 진단법도 개발되고 있다. 작은 RNA의 거침없는 행보는 앞으로도 한동안 계속 이어질 전망이다.
(대학신문, 2009년 9월 6일자)