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심층 탐구: 후성유전
나는 너드다. 이걸 인정하는 건 고통스럽다. - P130
내가 후성유전학을 중요하게 여기는이유는, 우리가 누구이며 삶을 어떻게 살아가야 하는지 같은 큰 그림에 관한 철학적 질문에 대해 후성유전학이 들려주는 내용 때문이지만, 동시에 나는 그 모든 것이 작동하는 세부 사항에도 관심이많다. 그 상세한 이야기를 읽기 시작했을 때 내 머리는 어질어질해졌다. - P130
6장에서 DNA 메틸화를 유전자 침묵화 메커니즘으로, 히스톤 아세틸화는 유전자 활성화 메커니즘으로 소개했다. 거기서 내가 사용한 후추가 묻은 스파게티 은유는 어떤 면에서는 유용하지만 다른 여러 수준에서는 많이 부족하다. 우선 그 은유는 후성유전 과정이 실제로 작동하는 방식에 관해서는 전혀 힌트를 주지 않는다. - P131
후성유전적 변형의 중요성을 제대로 이해하려면 먼저 유전자 전사가 어떻게 일어나는지를 알아야 한다. 전사는 ‘전사인자‘라는 분자들이 DNA의 ‘조절 부위‘라는 곳에 달라붙을 때 시작된다.
조절 부위 자체도 DNA 분절이므로 조절 부위는 전사인자와 결합할 수 있는, 다시 말해 전사인자가 부착될 수 있는 특별한 뉴클레오타이드 염기서열로 이루어져 있다. - P132
어떤 조절 부위들은 조절하는 유전자 가까이에 있지만 일부는 DNA 가닥 상에서 한참 떨어진 곳에있기도 하다. 놀랍게도 어떤 염색체에 있는 유전자들은 다른 염색체상의 조절 부위와 짝을 이뤄 조절되기도 한다. 그러니까 때로는한 염색체에 있는 조절 부위가 완전히 다른 염색체에 있는 유전자의 활동을 조절하기도 한다는 말이다.¹ - P132
9장심층 탐구: 후성유전
1 la. Lum, T. E., & Merritt, T. J. S. (2011). 전사의 비전형적 조절: 노랑초파리의 말산 효소 자리에서 일어나는 염색체 간 상호작용 Nonclassical regulationof transcription: Interchromosomal interactions at the Malic enzyme locus of Drosophila melanogaster. Genetise, 189, 837-849
1b. Spilianakis, C. G., Lalioti, M, D., Town, T., Lee, G. R., & Flavell,
R. A. (2005). 선택적으로 발현되는 유전자자리들 간의 염색체 간 연관Interchromosomal associations between alternatively expressed loci. Nature, 435, 637-645. - P452
현재 생물학 교과서는 이를 다음과 같이 기술하고 있다.
하나의 유전자는 다양한 전사인자들과 결합하는 여러 DNA 조절 부위에 의해 조절될 수 있다. 반대로 하나의 전사인자는 유전체의 여러 부위에 부착될 수 있고, 그럼으로써 여러 유전자의발현을 조절한다.² - P133
2 제럴드 카프 지음, 《Karp‘s 세포 생물학 (8판)》, 고용 옮김, 월드사이언스 2019년. - P453
특정 염색체 위치에서 이뤄지는 전사가 다른 위치에서 일어나고 있는 일에 의해 조절될 수 있기 때문에, 유전자 발현 조절은 DNA 가닥 중 어디서 후성유전적 변형이 일어나는가에 달려 있다. 이는 히스톤 변형이든 DNA 자체의 변형이든 상관없이 다 적용된다. 전반적으로 이 책에서 논의할 후성유전적 변형은 DNA에서 실제로 염기서열 정보를 포함하고 있는 부위가 아니라 조절 부위에 일어나는 변형이다. - P134
염색질 리모델링의 기본 작동
6장에서 말했듯이, 메틸화는 DNA 자체에 후성유전적 변화를 가하는 것으로 알려진 가장 주요한 과정이지만, 다양한 화학물질에 의한 히스톤 변형 역시 유전자 발현에 영향을 준다. 히스톤은 메틸화되거나 아세틸화될 수도 있지만, 인산기를 붙이거나 유비퀴틴 단백질을 붙임으로써 인산화되거나 유비퀴틴화될 수도 있다. - P134
DNA가 둘둘 감고 있는 ‘실패‘ 하나하나는 서로 다른 히스톤 네 쌍으로 이루어져 있고 이 히스톤들은 서로 밀접한 관계가 있다(그림 9.1). 히스톤 여덟 개로 구성된 히스톤팔합체를 하나의 단단한 실패로 간주하는 것은 그럭저럭 합리적이지만(내가 계속 ‘실패‘라는 단어를 써서 이 구조물을 지칭하는 이유이다), 이런 이미지는 두 가지 중요한 면에서 잘못됐다. - P135
첫째, 하나의 실패를 이루는 히스톤들이 모두 같은 종류는아니다. 유토 여덟 덩어리 (빨강 둘, 초록 둘, 노랑 둘, 파랑 둘)를 가지고 모두를 둥글게 뭉쳐 하나의 실패 모양으로 만들면 결국 실패하나가 만들어지기는 하겠지만 이 실패는 분명히 달라 보이는 여덟 부분으로 이루어져 있을 것이다. - P135
히스톤 아세틸화는 앞에서도 언급했듯이 일반적으로 유전자 발현을 활성화하지만,⁷ 어떻게 그런 일을 해내는지에 관한 논쟁은 아직 계속되고 있다. 한 가지 가설은 특정 히스톤의 꼬리에 있는 특정 아미노산에 아세틸기가 더해지면 그 히스톤의 양전하가 감고한다는 것이다. - P137
또 다른 가설은 아세틸기가 일종의 도킹 스테이션처럼 작용하여 그 부위로 또 다른단백질들을 끌어들이고 그 단백질들이 염색질 리모델링에 기여한다는 것이다.⁹ - P137
과학자들은 히스톤을 질서정연한 방식으로 아세틸화할 수있는 단백질 부류가 존재한다는 사실을 발견했다. 이 단백질들은아세틸기를 히스톤에 전달하기 때문에 지극히 논리적이게도 ‘히스톤 아세틸 전이효소histonc acetyl-transferases‘라 불리며, 다행히도그냥 ‘HAT‘라는 머리글자로도 자주 불린다. - P138
히스톤 아세틸 전이효소와 히스톤 탈아세틸화 효소는 반대로 작용한다. 전자는 유전자 활성화와 관련되고 후자는 유전자 억제와 관련된다. 하지만 히스톤을 매우 특정적인 방식으로 아세틸화하는 히스톤 아세틸 전이효소들과 달리, 대부분의 히스톤 탈아세틸화 효소는 비교적 불특정적이어서 히스톤의 종류와 위치를가리지 않고 아세틸기를 제거한다. 경우에 따라 까다롭게 굴 때도있어서 특정 히스톤 꼬리에 있는 특정 라이신에서만 아세틸기를제거하기도 하지만,¹³ 대체로는 특정한 표적을 갖고 있지 않다. - P139
히스톤 부호 가설
일반적으로 말하면 히스톤 메틸화는 히스톤 아세틸화와 패비슷하다. 하지만 부분적으로는 메틸기가 히스톤의 양전하를 중화하지 않는다는 점 때문에, 히스톤 메틸화는 아세틸화만큼 유전자 발현의 특정 효과들과 그리 명확히 연관되지는 않는다.¹⁵ 실제로 히스톤 메틸화는 유전자 활성화와도 억제와도 연관될 수 있다.¹⁶ ¹⁷ - P140
15 Borrelli et al., 2008.
16Day, J. J., & Sweatt, J. D. (2011), 인지의 후성유전적 메커니즘Epigeneticmechanisms in cognition. Neuron,70,813-829.
17예를 들어 H3 꼬리의 넷째 자리에 있는 라이신의 이중메틸화 혹은 삼중메틸화는 유전자 발현을 활성화하지만, 같은 꼬리의 아홉째 자리에 있는 라이신의 이중 혹은 삼중메틸화는 억제한다. Sun, J.-M., Chen, H. Y., Espino. P.
S., & Davie, J. R. (2007). H3 히스톤의 인산화된 세린 28은 전사된 염색질에서 탈안정화된 뉴클레오솜과 관련이 있다Phosphorylated serine 28 of histoneH3 is associated with destabilized nucleosomes in transcribed chromatin, Nucleic AcidsResearch, 35, 6640-6647; or Mack, G. S. (2010), 선별성과 그 너머로 To selectivity and beyond. Nature Biotechnology, 28, 1259-1266. - P454
메틸기는 아세틸기와는 다른 효과를 낸다는 사실 그리고한 메틸기는 세 메틸기와 다른 효과를 내며, 히스톤3의 넷째 라이신 변형은 히스톤3의 아홉째 라이신 변형과는 무언가 다른 일을 하며,¹⁹ 히스톤3을 변형하는 것은 히스톤4를 변형하는 것과 다르다는 사실은 히스톤 변형에는 어마어마하게 많은 수의 다양한 조합이 존재하며 이를 이용해 유전자 활동이 미세하게 조정된다는 것을 의미한다. 또한 이는 유전자 조절에 극도로 복잡한 시스템이 관여한다는 의미이기도 하다.²⁰ - P140
19 Choi, S.-W., & Friso, S. (2010),
Epigenetics: A new bridge between nutrition and health. Advances in Nutrition, 1,
8-16.
20 Martin, C., & Zhang, Y. (2007).
Mechanisms ofepigenetic inheritance. Current Opinion in Cell Biology, 19, 266-272. - P454
그래도 히스톤 변형의 잠재적 조합의 수가 엄청나다는 점때문에 일부 생물학자들은 ‘히스톤 부호‘ 같은 것이 존재하리라는 의견을 제시했는데,²⁴ 만약 존재한다면 그 부호는 우리의 형질에 미치는 영향력을 두고 DNA 부호와 경쟁하게 될 것이다. 현재 히스톤 부호의 존재는 아직 가설 상태이며 분자생물학자 캐서린 뒬락이 이 ‘몹시 논쟁적인‘ 가설을 논하며 지적했듯이 "하나의 히스톤 표지 또는 히스톤 표지들의 특정 조합(조차), 특정 전사 결과를단순히 예측하게 하지는 않는다".²⁵ - P142
24 24a. Strahl, B. D., & Allis, D. (2000). Thelanguage of covalent histone modifications, Nature, 403,41-45.
24b. Taverna, S. D., Li, H., Ruthenburg, A. J., Allis, C. D., & Patel, D. J. (2007).
염색질 결합 모듈은 히스톤 변형을 어떻게 판독하는가How chromatin-bindingmodules interpret histone modifications: Lessons from professional pocket pickers. NatureStructural and Molecular Biology, 14, 1025-1040.
25 Dulac, C. (2010).
Nature, 465, p. 732.
Brain function and chromatin plasticity. - P454
후성유전의 프리마돈나
(전략). 그러므로 어떤 DNA 분절들은 사실상 ‘A‘, ‘C‘, ‘G‘, ‘T‘ 그리고 ‘메틸화된 C‘까지 다섯 가지염기로 이루어진다고 볼 수 있고, 이 메틸화된 사이토신은 ‘mC‘로 표기한다.²⁶ 우리가 DNA의 특정 영역이 매우 메틸화되어 있다고 말할 때 이는 그 영역의 ‘C‘ 염기 몇몇이 ‘mC‘ 염기로 바뀌었다는 의미다. - P143
26 Globisch, D., Münzel, M., Müller, M., Michalakis, S., Wagner, M., Koch,
S., ... Carell, T. (2010), 5-Tissue distribution of 5-hydroxymethylcytosine and search for activedemethylation intermediates. PLoS ONE, 5(12), e15367. doi:10.1371/journal.
pone.0015367 - P455
인간 유전체의 메틸화된 영역 대부분은 모든 사람에게서비슷하게 나타나지만, 그 영역들의 비율은 다를 수 있다.²⁷ 즉, 어떤 사람들은 그 영역들에 메틸화된 DNA가 있지만 어떤 사람들은 그렇지 않다는 말이다. - P143
27 Eckhardt, F., Lewin, J., Cortese, R., Rakyan, V. K., Attwood, J., Burger, M., ...
Beck, S. (2006). 인간의 6번, 20번, 22번 염색체의 DNA 메틸화 프로파일링DNA methylation profiling of human chromosomes 6, 20 and 22, Nature Genetics, 38, 1378-1385. - P455
(전략). 변형이 일어날 수도 있고 또한 뒤집힐 수도 있다는 뜻이니 말이다. 이와 달리 DNA 메틸화는 매우 안정적이기 때문에 그 기능이 유전자를 끄는 것보다는 이미 비활성화된 유전자의 침묵 상태를 유지하는 일과 관련된 것이라고 믿는 연구자들이 많다.³³ - P144
실제로 DNA는 생애 주기 동안 두 번 탈메틸화되는데, 그중한 번은 수정 직후에 일어난다. 수정 이후 후성유전적 표지들이 광범위하게 지워지는 현상은 수십 년 동안 후성유전 표지의 대물림이 불가능하다고 여겨진 이유 중 하나다. 하지만 DNA가 탈메틸화될 수 있다고는 해도 DNA 메틸화는 대개 매우 안정적이어서 그 생물의 생애 전체에 걸쳐 분열하는 세포에서 그 세포의 모든 ‘딸세포들‘에게 충실히 전달된다. - P145
나는 여기서 행동 후성유전학을 둘러싼 한 가지 논쟁을 인정하는 것으로 마무리하고자 한다. 우리는 히스톤 아세틸화와 탈아세틸화가 둘 다 환경 요인에 의해 역동적으로 조절된다는 것을 알고 있는데,⁴⁰ 이 점이 널리 받아들여지는 이유 중 하나는 히스톤을 아세틸화하는 단백질과 탈아세틸화하는 단백질이 존재하기 때문이다. - P145
40 Zhang & Meaney, 2010. - P456
내가 방금 넌지시 말했듯, 탈메틸화는 수정 얼마 후 진행되는 능동적인 과정으로 분명히 일어난다.⁴³ 게다가 탈메틸화는또 다른 수동적인 과정을 통해서도 일어날 수 있다. 세포분열 중 DNA가 복제될 때 새로 만들어진 DNA는 보통 ‘부모‘ DNA 가닥과 똑같은 방식으로 메틸화되는데, 이러한 새 DNA 가닥의 메틸화가 실패하는 경우 사실상 이는 수동적으로 탈메틸화되는 것이나 마찬가지다.⁴⁴ - P146
44 Ooi, S. K, T., & Bestor, T. H. (2008).능동적 DNA 메탈화의 다채로운 역사 The colorful history of active DNA demethylation. Cell, 133, 1145-1148. - P456
45 Day, J. J., & Sweatt, J. D. (2010). DNA 메틸화와 기억 형성 DNA methylationand memory formation, Nature Neuroscience, 13, p. 1321. - P457
지난 5년 사이 후성유전학자들을 꽤 흥분시킨 보고가 있었다. DNA의 새로운 ‘제6‘ 연기에 관한 보고였는데, 이 염기는 능동적 DNA 탈메틸화에서 중요한 역할을 할 가능성이 꽤 있어 보인다.⁵⁰ - P146
50 50a. Kriaucionis, S., & Heintz, N. (2009). DNA 71 5-E TERCEThe nuclear DNA base 5-hydroxy-methylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain, Science, 324, 929-930.
50b. Lister, R., Mukamel, E. A., Nery, J. R., Urich, M., Puddifoot, C. A.,
Johnson, N. D., ... Ecker, J. R. (2013). FOR EGlobal epigenomic reconfiguration during mammalian brain development.
Science, 341, 1237905. doi:10.1126/science.123790550c. Klengel et al., 2014. - P457
마지막으로 최근의 여러 연구에서 드러난 점인데, 원숭이를 생애 초기에 어미와 떼어놓는 일은 자라서 성체가 된 후 그 원숭이의 뇌에서채취한 DNA의 조절 부위에서 hmC의 농도가 변해 있는 결과와 연관된다. 중요한 것은 그 조절 부위들이 심리적 이상과 관련된 것으로 알려진 부위라는 점이다.⁵⁸ 그러므로 능동적 DNA 탈메틸화는 두 단계로 이루어지는 과정일 수 있다는 생각을 많은 과학자가 점점 더 편안히 받아들인다. - P147
58 Massart, R., Suderman, M., Provençal, N., Yi, C., Bennett, A. J., Suomi, S., &Szyf, M. (2014), 비인간 영장류 붉은털원숭이 원숭이의 전전두피질에서 수산화메틸화 및 DNA 메틸화 프로필, 그리고 모성 결핍이 수산화메틸화에 미Hydroxymethylation and DNA methylation profiles in the prefrontal cortexof the non-human primate rhesus macaque and the impact of maternal deprivation onhydroxymethylation. Neuroscience, 268,139-148. - P458
13
기억의 과학
2004년 아카데미 각본상은 경이로우면서도 아주 이상한 영화 《이터널 선샤인》이 받았다. SF 분위기가 가미된 코믹 드라마인 이 작품의 핵심 전제는 ‘라쿠나‘라는 회사가 연애에 실패한 후 마음 아파하는 사람들이 잊고 살아갈 수 있도록 특정 기억을 삭제해주는기술을 개발했다는 것이다. 영화는 기억이 아무리 고통스럽더라도그 기억을 파괴하는 것이 그리 좋은 생각은 아니라는 점을 아주잘 전달한다. 하지만 그 문제를 그리 깊이 생각할 필요는 없다. - P201
놀라운 사실이지만, 지난 20년간 기억의 과학은 워낙 빠른 속도로 발전해서 일부 뇌과학자들은 특정 기억의 선택적 삭제가 실제로 가능할 수도 있다고 생각하기 시작했다.¹ - P201
13장 기억의 과학
1 Miller, C. A., & Sweatt, J. D. (2006). 7117?
응고화 문제에 대한 분자적 접근법이 갖는 함의 Amnesia or retrieval deficit?
Implications of a molecular approach to the question of reconsolidation, Learning andMemory, 13, 498-505. - P474
그 시절에 내가 그럴 가능성이 없다고 생각했을 이유 중 하나는 기억이 내게는 언제나 아주 정신적인 것으로, 그 어떤 심리적경험보다 실체 없는 무형의 것으로 (따라서 그 어떤 물리적, 전기적,
화학적 ‘수술‘에도 그리 적합하지 않은 것으로 여겨졌기 때문이다. - P202
노벨재단에서 한 수상 연설에서 캔델은 처음에 자신의 주의를 끈 것은 "포유류 뇌에서 복잡한 기억의 양상에 가장 직접적으로 관여한다고 여겨지는 해마"였다고 설명했다.³ 하지만 그는 사람의 해마가 너무 복잡하기 때문에 "아주 다른 접근법, 급진적인환원주의적 접근법을 취할 필요가 있다고 판단했다. - P203
3
Kandel, E. R. (2001). 기억 저장의 분자생물학: 유전자와 시냅스의 대화Themolecular biology of memory storage: A dialogue between genes and synapses.
Science, 294, p. 1030.
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