한국에 미드 열풍을 몰고 온 시리즈 <프리즌 브레이크>의 4번째 시즌! LA에서 본격적으로 펼쳐지는 스코필드 형제와 더컴퍼니의 대결! 마이클 스코필드(웬트워스 밀러)의 끈질긴 탈주극 네 번째 시즌에서 스코필드는 죽은 줄만 알았던 애인 세라 탠크래디 박사와 재회한다. 그레첸의 손에 목이 잘린 줄 알았던 세라는 사실은 탈출한 것이었고 이 사실을 그레첸에게 들은 스코필드는 세라와 시카고에서 운명적인 만남을 갖는다. 또한, 스코필드에 의해 파나마 교도소를 탈옥한 휘슬러는 미국을 조종하려는 군산복합체인 '컴퍼니'를 배신한 뒤 저격범에 의해 목숨을 잃고 중요한 디스크를 잃어버린 그레첸은 '더 컴퍼니'의 고문을 받는다. 알렉스 마혼 전 FBI 요원은 '컴퍼니'에 의해 전 부인과 아들이 살해되는 비극을 접하고 스코필드와 린컨 형제와 재결합한다. '더 컴퍼니'를 분쇄하려는 국토안전국 요원 돈 셀프(마이클 라파포트)의 제의를 받아들여 스코필드, 린컨, 마혼, 브래드 벨릭, 수크레, 세라 6명이 컴퓨터 전문가와 함께 로스앤젤레스에서 '컴퍼니'가 소유한 '실라'라는 컴퓨터 프로그램을 입수하기 위해 치밀한 작전을 짠다.