항원인식 이후에 림프구에서 일어나는 반응이며 림프구의 활성화에는 두 가지 독특한 신호를 필요로 한다. 첫째는 항원의 존재이며, 둘째는 미생물 또는미생물의 산물에 대한 선천면역반응의 성분이다. 이 개념을 림프구 활성화의두 신호 가설(two-signal hypothesis)라 한다. 항원과 두 번째 신호에 반응하여 림프구는 새로운 단백질을 합성하며, 세포를 증식시키고, 기억세포와 실행세포로 분화한다.