[한의사의 서재 #90] 수식 거의없이 궁금한 것들을 잘 설명해 둔 책. 중급통계로 넘어가기 전에 꼭 봐야 함

신약개발에 필요한 의학통계학 - 임상시험 통계분석, 2판
강승호 지음 / 자유아카데미 / 2013년 2월

결국 이책은 bias 를 어떻게 최소하 하느냐를 위한 책

임상연구에 있어서 그 많은 행정적, 이론적 내용은 결국 어떻게 bias 를 줄여서 신뢰할 수 있는 자료를 얻어서 유효성을 보고하고 피험자의안전성을 확보할 수 있느냐 라는 관점을 가지고 공부해 나가면 좀 편하지 않을까.  

특히 기억에 남는 구절 하나가 "무작위배정이란 매우 간단한 개념이라 많은 사람들이 그 중요성을 간과하지만, 무작위배정이야말로 임상시험 후 과학적으로 타당한 결과를 이끌어 내게 해주는 대단히 중요한 도구인 것이다. 

[1장 신약개발과 임상시험에 대한 개요] 

(12) 먼저 계획을 세우지 않고 대충 자료를 얻은 후 온갖 가설과 모형을 적합시켜 보는 일은 모두 잘못된 것인가?

이런 분석을 단지 탐색적 결과로만 해석한다면 잘못되었다고 보기 어렵다. 그 결과에 확증적 의미를 부여하지 않는다는 뜻이다

∎ (13-4) Statistical Analysis Plan (SAP) 와 Blind Review
예를 들어 원래는 t검정을 하려고 했는데 정규성이 가정이 적절하지 않아서 윌콕슨 순위합 검정을 하는게 적절하다고 판단되면 어떻게 해야 하나?

맹검을 해제하기 전에 SAP를 확정해야 한다. SAP는 임상시험계획서에 쓴 내용보다 좀 더 자세한 통계적 내용을 기술하도록 되어 있다. 

Blind Review 는 맹검을 해제하기 전에 치료제를 표시하는 변수가 아예 없는 상태의 자료를 검토하는 것이다. (왜냐하면 A,B 등으로 표시하면 약효나 부작용으로 추정가능) 

SAP와 Blind review 는 자료를 다 모으고 통계분석 방법을 수정할 마지막 기회를 준다 . 최종 수정된 SAP에 명시된 통계방법으로 분석된결과만 확증적 결과로 인증받고 나머지는 탐색적결과나 민감도 분석 정도로만 이용

∎ (16) 나중에 더 나은 통계방법을 알았다면 변경이 가능한가?

더 나은 통계방법을 알게 된 시점이 핵심적인 요소

맹검 해제전 :  가능 / 맹검 해제 후에는 원칙적으로 불가. 심사기관이 판단. 생동성 시험의 추가시험의 경우에는 허락해준다. Blind review에서 SAP를 철저히 검토할 것. 

∎ (18) 통계분석에 관련된 최종책임은 통계전문가에게 있다 

∎ (20) Crossover design 

복제약 허가시의 생동성 시험에 많이 사용

장점 : 자신이 대조군이라서 효율적으로 치료제 효과 차이를 알 수 있고 검정력이 커져서 표본크기를 줄일 수 있다

단점 : 잔류효과  /  질병이 만성적이고 안정적이어야 한다 / 한 치료제에서 결측치가 발생하면 분석 복잡

∎ (20) Factorial Design

복합제 개발을 위한 임상시험에 많이 사용

치료제 A 와 B의 교호작용(Interaction) 조사 가능

교호작용이 없으면 평행설계(parallel)보다 절반의 표본크기 가능 

∎ (22-3) 임상적 유의성과 risk - benefit analysis(위험/편익 분석)

임상적 유의성은 시험약의 약효의 크기를 평가하는데 통계학적으로는 약효의 크기에 대한 점추정치와 95% CI를 구하게 된다 

임상적 유의성이 특정 약효에 대한 개념이라면 위험편익분석은 좀 더 큰 개념. 특정 피험자에게 이 약이 사용되어서는 안되며, 일부에서는용량을 조절해야 하는지 등에 대해 고려한다. 전혀 수량적이지 않고 주관적인 판단을 하게 된다. 

∎ (25) 우위성 검정(superiority test)

∎ (26) 동등성 검정 (Equivalence test)

생동성 시험에서는 90% 신뢰구간이 사용된다 

∎ (26) 비열등성 검정(non - inferiority test)

주평가 변수는 대조약과 비슷하지만 독성이 덜하거나 싸거나 순응도가 높거나 하는 장점이 있는 약물에 대한 연구

하지만 비열등성 검정을 하는 가장 중요한 이유는 ★★★ 심시기관으로부터 시험약의 시판허가를 위해 실시하는 경우다. 과거 다른 임상시험을 통해 이미 약효가 증명된 활성대조약이 있고 위약을 쓰는 것은 윤리적으로 허용이 안되는 경우, 이미 위약보다 효과가 우월함이 입증된 활성대조약에 비해 신약이 효과가 열등하지 않음을 입증해서 시험약과 가상의 위약을 간접적으로 비교하여, 시험약이 가상의 위약보다약효가 우월함을 보이고자 하는 것. 

만약 단측 신뢰구간을 사용한다면 97.5% 신뢰구간을 사용해야 한다.

 ∎ (30) 신약의 범위

새로운 적응증 / 새로운 제형 / 복합제 /새로운 용법/ 새로운 용량/ 새로운 인구집단

으로 indication 을 늘린 경우도 해당 (이런 경우에는 자료제출의약품에 해당)  

∎ (31) 왜 이렇게 통계분석 방법이 복잡한가?

위약이 아닌 활성대조군 - 비열등성 시험 

결측치 분석방법

질병의 성격에 따라 : 항암제는 활성대조군을 쓰며 위약효과가 거의 없다 / 우울증은 신약, 활성대조약, 위약 이렇게 3군으로 설계 / 천식 -교차설계 / 복합제 - 요인설계

더 검정력이 높은 통계방법 사용 (즉 피험자수가 줄어서 시간과 비용을 절약) : 공분산분석을 통해 검정력을 높인다 

다중검정 - Bonferroni 방법을 사용하면 다 해결이 되지만 더 높은 검정력을 위해서 집단 축차디자인이나 adaptive design 이 존재 

주평가변수가 연속형(공분산), 이분형(로지스틱회귀) , 생존기간(생존분석) 등 다양하기 때문 

∎ (33) 심사기관의 첫번재 목표는 제 1종 오류를 유의수준 이하로 통제하는 것

심사기관에는 1종오류가 중요한 문제. 

검정력이 낮은 것은 제약회사에게 치명적이지만 검정력이 낮은 연구를 시행하는 것은 사회적으로 손실이긴 하다. 

나머지는 내 블로그에서 확인

http://blog.naver.com/julcho/40207295594

[한의사의 서재 #89] 도대체 이 통계분석법은 왜 생긴걸까? 통계학자들은 무슨생각으로 이런걸 만든걸까

통계학의 피카소는 누구일까 - 20세기 과학혁명을 이끈 통계학 영웅들의 이야기
데이비드 살스버그 지음, 박중양 옮김 / 자유아카데미 / 2011년 2월

http://blog.naver.com/julcho/40206339251

수학 과학에는 딱히 흥미가 없고 고등학교 가서는 절대로 카이스트에는 가지 않겠어 라고 결심하고 한의대에 들어와서 수학과 과학과는 완전히 이별했다고 쾌재를 불렀었던  내가 십여년이 지나서 통계학의 피카소는 누구인가 같은 책을 읽고 피셔에게 찬란한 경외와 깊은 열패감을 느끼고 있다니 ...10년전에는 상상하지 못했던 풍경.  

 통계를 배우면 처음에는 어떤 경우에 무슨 통계법을 써야 하는지 혹은 SPSS 를 어떻게 써야 하는지에만 관심을가지다가 조금씩 수식이 나온 복잡한 책들을 기웃거리게 된다. 하지만 정작 통계학자들이 무슨 생각을 가지고 이런 통계분석법을 만들어냈는지 알 수 있는 책은 없었다. 두꺼운 통계학 책 몇권은 보고 나서야 던지게 되었을 근본적인 질문들. 왜 이런 통계법이 생겼을까? 이런 통계분석 방법은 만들지 않을 수 없게 했던 문제점은 뭐가 있었을까? 그리고그건 어떻게 해결되었을까 하는 질문들에 대해 이 책은 작가가 통계학의 발전사를 처음부터 훑으면서  질문을 제기하고 해답을 찾아간 과정을 보여준다.그래서 이책을 다 읽고 나니 통계책들에 쓰여져 있는 분석 방법이 너무나 감사하고 친근하게 느껴진달까? 마치 한글이 있다는 것에 감사하고 한글을 만든세종대왕에게 감사하듯이?

특히나 이책은 한의사들은 꼭 한번은 읽어봐야 하는 책이 아닐까 싶다. 통계혁명이 일어나서 가설 검정과 같이 요즘들어 보고 있는 통계책들에 쓰여진 기본개념이 개발된지 이제 100여년. 그것은 갈릴레이의 지동설처럼 연구에 있어서의 통계'혁명' 이었던 것 같다.  지금에 와서야 너무나 당연한 개념들이지만  그 당시에는 진실에 접근하기 위한 새로운 길들이 열렸던 것이다. 

역자후기에도 그런 말이 나온다 "통계혁명으로 인한 세계관의 변화와 과학의 발전은 ...(중략) 나는 독자들이 통계혁명과 동반된 세계관의 변화를 이해하고, 이것이 독자의 세계관과 연결되기를 기대한다. "

그 전에는 아무리 한의사들이 객관적으로 치료 효과를 검증하려고해도 가설 검증이라는 개념이 없었기 때문에 고전적의 의서의 형태 즉, 지금으로써는 케이스 시리즈의 형태 외에는 방법이 없었다. 의학에서 통계혁명의 수혜를 누렸듯이 한의학에서도 이제는 더 이상 미룰 수 없는 때가 오고 있다. '

중간에 토머스 쿤의 <과학혁명의 구조> 내용을 정리한 구절이 있다. (308) '쿤은 저서에서 현실은 너무 복잡하기 때문에 하나의 체계적인 과학적 모형으로 표현할 수 없다고 주장했다 과학은 현재 가지고 있는 자료를 잘 설명하고 미래를 예측하는데 유용한 모형을 만들어 낼 뿐이다. 어떤 모형도 완벽하지 않으며, 새로운 자료를 수집하는 순간 기존모형을 수정할 준비를 해야 한다. 예외적 상황을 고려하기 위해 직관적으로도 어색하게 기존모형을 확장함에 따라 기존모형은 계속 복잡해지고 그 유용성을 잃게 된다. 이때 독창적인 사고를 가진 사람들이 완전히 다른 새로운 모형을 제시하게 되는데 이 새로운 모형이 과학혁명이라는 것이다. ' 라는 내용이다. 

음양오행으로 대표되는 한의학에서의 패러다임이 송대 교정의서국 이후 형이상학적인 이론에 매몰되면서 실제적 치료효과보다 사변적으로 변화하게 되었고, 시간이 지나면서 점점 복잡해지고 유용성을 잃게 된것이 아닌가 싶다. 최근까지는 음양오행이 한의학을 관통하는 절대적인 패러다임이라 믿어 의심치 않았던 것에 비해 90년대 후반 학번의 한의사들에게는 그것이 의심의 대상이 되고 납득하기 어려운 패러다임이 된다. 그 이후 세대의 한의사들은 점점더 현대한의학으로의 패러다임을 전환하고 있다.

그리고 그  패러다임의 전환을 기존의 임상의들은 자신에 대한 공격으로 받아들인다. 입증할수도 없고 서로 절대로 양보하지도 않을 음양오행이 옳고 그르고에 대한 논쟁을 벌이는 것보다 이전의 세대에게 통계혁명으로 인한 세계관의 변화를 이해시킨다면 나와 나의 스승이 치료했던 결과가 의학적 결과의 전부가 아님을 받아들이게 되지 않을까? 이전세대와 이후세대의 소통은 통계혁명으로 인한 세계관의 변화에 대해 이해하는 것에서부터 시작하지 않을까? 이제는 통계혁명의 과실을 받아들여 무엇이 되고, 무엇이 안되는지 바닥부터 다시 확인해 나가야 할 "한의학혁명" 이 일어날 시간이 아닐까?

 하는 생각이 들게 하던 책이다.  

칼 피어슨이 피셔의 논문들을 보고 했던 행동들도 참 공감이 갔던 부분이다. 이해할 수 조차 없는 천재가 나타나서 지금까지 자기가 이룬 모든 것들이

보잘 것없는 발자취가 될것에 대한 두려움에 어떻게든 그를 깎아내리고, 자신의 저널에 논문을 게재해주지 않고 , 게재해주더라도 자신의 논문에 부록같은 보잘것 없는 발견으로 보이게 하는 행동들에서 거대한 천재 앞에서 그가 느꼈을 두려움과 열패감이 이해가 된다. 

(65) 피셔는 5년간 로뎀스테드의 통계부서를 눈부시게 발전시켰으며, 예이츠 같은 공동연구자들을 채용했다. 예이츠는 피셔의 도움을 받아 통계분석의이론과 응용 모두에서 뛰어난 업적을 남기게 된다. 예외가 없는 것은 아니지만 칼 피어슨의 대부분의 제자들은 그저 그렇게 있다가 사라졌다. 골튼 생물통계연구소에서 연구한 그들은 단지 칼 피어슨의 연장선상에 불과했기 때문이다. 하지만 대부분의 피셔의 제자들은 피겨의 격려속에서 독자적인 자신의 길을 개척했다. 

하지만 그 피셔가 나중에 네이만에게 똑같은 짓을 하는건 아이러니. 

이 책의 마지막은 이렇다 1947년 피셔의 BBC 강의이다.

"과학연구는 어떤 면에서 독특합니다. 과학연구의 목적은 자연에 대한 지식을 증진하는데 있습니다. 하지만 이런 지식의 증진이 요령 있게 일어나는 것이아니기 때문에 감정적으로 상처를 입기도 합니다. 왜냐하면 지금까지 옳다고 생각했던 것들이 더 이상 유효하지 않게 되거나 심지어 틀린 것이 되는 것을피할수 없기 때문입니다. 내가 생각하기에 대부분의 사람들은 이를 잘 알고 있으며, 십년 이상 가르쳐 온 것을 수정하는 것도 감수합니다. 하지만 어떤 사람들은 이런 것을 자존심에 상처를 입히거나 자신들의 영역을 침범하는 것으로 받아들이고, 자신의 영역을 침범당한 울새나 되새처럼 강하게 반발해야 한다고 생각합니다. 하지만 그래보았다 별 뾰족한 수는 없습니다. 왜냐하면 과학연구의 본질이 본래 그런 것이기 떄문입니다. 젊은 과학자들은 명심하십시오, 인류의 번영에 도움이 되는 것을 제시하더라도 누군가가 자신을 매도할 것이라는 것을 " 

마지막 장을 읽고 나서 부끄럽게도 이미 한참 전에 읽었어야 할 책 <과학혁명의 구조>를 주문했다. 그리고 이제  생명과학 연구를 위한 통계적 방법을 읽을 때가 왔다. 

[2장 기운분포]

(35) 칼 피어슨이 일으킨 혁명에서 지금까지 남아있는 것은 과학연구의 대상은 관찰하는 실체가 아니고 관찰결과의 분포라는 아이디어다. 

오늘날 의학자들은 어떤 의학적 치료가 생존율에 미치는 영향을 알아보기 위해 분포를 포함하는 수학적 모형을 사용한다. 양자역학을 연구하는 물리학자들은 입자를 분포로 나타내고 있다. 과학의 어떤 분야도 이 혁명을 비켜가지 못했다. 확률분포를 사용하는 것은 임시방편이며 종국에는 19세기적 결정론적 세계관으로 돌아갈 것이라고 주장하는 과학자가 없는 것은 아니다. 신은 우주를 관장하기 위해 주사위를 던지지 않는다는 아이슈타인의 유명한 말은 이런 시각을 보여주는 한가지 예이다. 하지만 대부분의 사람들은 임의성이 자연의 본질이며 유일한 실체는 분포라고 믿고 있다. 근본 철학이 무엇이든 분포와 모수에 관한 피어슨의 혁명적 아이디어는 20세기 과학을 지배하게 되었고 21세기에 접어든 지금도 여전히 그러하다는 것은 부정할 수 없는 사실이다. 

[3장 친애하는 고셋선생]

student t-test 에서의 student 가 가명이라는 이야기는 익히 들어 알고 있었지만 student 의 유래에 대해서 알 수 있었음. 

고셋이라는 수학자이자 화학자가 기네스 맥주 회사에 취직했고 표본으로 채취한 배양약에 든 효모의 수가 포아송 분포를 따른다는 것을 알아냈지만 회사방침상 회사기밀에 대한 논문을 투고하는 것이 금지되어 있어서 [바이오메트리카]에 student 라는 익명으로 투고하게 되었다. 

(42-3) 자료가 나온  ★분포의 평균과 표준편차가 무엇이든 (심지어 정규분포 하지 않더라도)  평균과 표준편차의 추정값의 비가 특정한 분포 (즉 t-분포)를 한다는 사실을 발견했다. 

이것을 student t 분포인데 이 발견이 없었다면 통계분석은 무한히 반복되었을 것이다. 이것은  ★통계분석이 한 단계로 종료한다는 위대한 발견. 

[7장 피셔의 승리]

(79-81) 피어슨은 분포를 그가 분석하고자 하는 실제자료를 나타내는 것이라고 생각했다. 하지만 피셔는 분포는 추상적인 수식이며 자료는 이 분포의 모수를 추정하기 위해 사용될 뿐이라고 생각했다. 피셔의 관점에 따르면 모든 추정값은 오류를 가질 수밖에 없다. 따라서 피셔는 이 오류를 최소화하여 참값에 가까운 추정값을 구하는 방법을 개발해야 했다. 1930년대에는 피셔적 관점이 이 논란에서 이기는 듯했지만, 1970년대가 되면서 피어슨적 관점이 부활하게 된다.  (중략) 이글을 쓰는 현재 통계학계는 이문제로 분열되어 있다. 피어슨적 관점에 내재된 혼란의 잔재를 제거한 것은 피셔의 명확한 수학적 관점이었다. 

피어슨은 측정값의 분포를 실체라고 생각했다. 그의 연구에는 항상 규모가 크긴 하지만 유한한 자료의 전체집합이 상정된다. 가능하다면 과학자들은 이전체집합에 속하는 모든 자료를 모아서 분포의 모수를 계산한다. 만약 모든 자료를 다 수집할 수 없다면 전체집합을 잘 대표하는 크기가 큰 표본자료를 수집한다. 전체집합을 잘 대표하는 대규모의 표본자료에서 계산한 모수는 전체집합에서 계산한 모수와 일치할 것이다. 그리고 전체자료에서 모수를 계산하는 방법과 같은 방법으로 표본자료에서 계산하면 오차가 거의 없을것이라는 것이 칼 피어슨의 관점이다. 

피셔는 수집된 측정값은 모든 가능한 측정값의 집합에서 임의로 추출한 것이라고 생각했다. 따라서 임의로 추출한 자료에서 계산한 모수의 추정값도 임의성을 가지며 확률분포를 가진다. 모수와 추정값을 구별하기 위해 피셔는 추정값을 통계량이라 불렀다. 현대 통계학에서는 추정량이라 부른다. 예를 들어학생들이 얼마나 많은 지식을 쌓았는지(모수)를 판단하기 위해 여러번 시험을 치르고 (측정), 그 시험점수의 평균(통계량)을 계산하는 경우를 생각해보자. (중략) 통계량이 임의성을 가지기 때문에 통계량의 값 하나가 얼마나 정확한가를 판단하는 것은 무의미하다. 이것은 단 한번 측정해서 그 측정이 얼마나 정확한지 판단할 수 없는 것과 마찬가지다. 대신 통계량의 분포에 기반을 둔 기준이 필요하다. 이는 집단을 구성하는 개개측정값이 아니라 측정값의 분포로집단을 평가해야 한다는 칼 피어슨의 생각과 다르지 않다. 

(80) 피셔가 제시한 좋은 통계량이 갖춰야 할 조건

일치성 - 자료를 많이 수집하면 할수록 통계량이 모수에 가까워질 확률이 더 커진다. 

비편향성 - 여러 표본자료에서 구한 통계량의 값의 평균을 구하면 모수와 가깝다

효율성 - 통계량의 값들이 모수와 일치하지는 않지만 여러번 계산한 통계량의 값을 전체적으로 보면 모수와 많이 다르지 않다. 

(82) 최대가능도 추정량

피셔는 피어슨이 모수를 추정하기 위해 사용한 통계량이 일치성이 결여되거나 편향된 경우가 있고 그보다 더 효율적인 통계량이 존재한다는 것을 알게 되었다. 비편향성을 보장하지는 않지만 일치성과 효율성을 만족하는 통계량으로 피셔는 최대가능도추정량을 제안

피셔는 정칙조건을 만족하기만 하면, 최대가능도 추정량은 항상 일치성 기준을 만족할 뿐 아니라 가장 효율적이라는 것을 증명 

최대가능도추정량이 편향을 가지면 편향의 정도를 계산할 수 있을 뿐 아니라 편향이 없도록 최대가능도추정량을 수정할수 있다는 것도 증명

그 결과 세가지 기준을 모두 만족하는 추정량을 얻을수 있게 되었고 짧은 시간에 가장 중요한 모수추정법이 되었다. 

하지만 최대가능도추정량을 구하기 위해 풀어야할 수학적 문제가 만만치 않았으며 (중략) 피셔가 분산분석과 공분산분석을 위해 개발한 알고리즘은 정말놀라운 수학적 성과다. 

이 와중에 등장한 컴퓨터는 "반복 알고리즘" 으로 쉽게 최대가능도 추정량을 구할수 있게 했다. 

[8장 치사량]

블리스의 프로빗 분석 - 가장 중요한 모수는 LD50. 50% 정도가 사망하는 용량

불확실성을 추가하여 파라켈수스의 원리(무엇이든 용량에 따라 독이 될 수도 아닐 수도 있다)를 구현한 최초의 통계모형  

[9장 종모양곡선]

(98-99) 중심극한정리 - 자료가 어디에서 나왔든지 평균의 분포가 정규분포로 근사된다는 것. 정규분포는 라플라스의 오차함수와 동일한 분포인데 때로는 가우스 분포라고 불린다. 18세기 후반 드무아브르가 도박에서 수집한 자료에 중심국한정리가 성립한다는 것을 증명한 이후 150년간 진척이 없었다. 

1930년대 초만해도 증명된 것이 아니었지만 누구도 의심하지 않는 그런 것. 

정규분포는 칼피어슨의 네개의 모수 중에 평균과 표준편차를 모수로 갖고 대칭도와 첨도를 나타내는 모수는 0이다. 

평균과 표준편차만 알면 정규분포의 모든 것을 알게 되는 것. 

피셔는 자료에서 구한 평균과 표준편차가 모수 평균과 표준편차의 추정값이며 충분성을 갖추고 있다는 것을 증명했다. 

이는 ★ ★자료가 모수에 관해 가지고 있는 모든 정보를 이 두 추정값이 가지고 있으므로 자료에 관해서 이 두 추정값을 구하고 나면 자료를 더 이상 보관하지 않아도 된다는 것을 의미한다. 그리고  ★ ★평균과 표준편차 두 모수를 정밀하게 추정할 정도의 자료만 수집하면 더 이상의 자료를 수집할 필요도 없다는 것이다. 예를 들어 정규분포의 두 모수를 소수점 아래 두자리까지 정밀하게 추정하고자 한다면 약 50개 정도의 자료만 수집하면 된다. 

(103) 1934년 정규분포를 사용하려면 통계량이 린드버그 - 레비 조건을 만족해야 한다는 것을 밝혀내었고 1948년 호에프딩은 다시 그것이 U-통계량인지만 확인하면 되는 것을 밝혀내었다 호에프딩의 조건을 만족하는지 확인하는 것은 어렵지 않다.

(107) 운용연구 - 화이자에 근무할 때도 나는 약학 연구방법을 개선하고 신약의 효능을 검증하는 여러 프로젝트에 참여했다. 이런 프로젝트에서 무엇보다필요한 것은 조건이 만족되는지를 보고 정규분포를 사용하는 것이었다.  

[10장 적합도검증]

(110) 통계혁명이 일어나기 전에는 과학혁명이 연구하는 실체는 수집된 자료나 그 자료를 생성한 물리적 사건이라고 생각했다. 통계혁명으로 인해 자료의 분포와 그 모수가 과학연구의 대상이 되었다. 정밀한 측정이 가능해지면 연구대상인 물리적 실체를 좀 더 잘 이해할 수 있게 될 것이라는 것이 결정론적관점이다. 하지만 통계적 관점에서 모수는 반드시 어떤 물리적 실체에 대응할 필요가 없으며 아무리 정밀한 측정도구를 사용하더라도 모수의 측정에는 오차가 동반될 수밖에 없다.  

예를 들어 결정론적 관점에서 물체가 낙하할때 중력상수라는 고정된 값이 개입하지만, 통계적 관점에서 중력상수는 상수가 아니다. 중력상수는 측정시마다 다른 값이 얻어지며 이 다른 값들의 분포가 바로 지상으로 낙하하는 물체를 이해하기 위해 필요한 것이다. 

(112) 혼돈이론을 이런식으로 응용한다면 곧바로 혼돈이론의 약점이 드러나고 만다. 실제 자료에서 나온 패턴과 자신들이 찾았다는 방정식에서 나온 패턴이 얼마나 잘 들어맞는지 평가할 측도가 없기 떄문이다. 그들이 한 것이라곤 독자들에게 두 그래프를 보여준 것 뿐이다. 통계분석에서 시각적 비교가 틀리기 쉽다는 것은 잘 알려진 사실이다. 

(112-3) 카이제곱검정 - 칼 피어슨의 적합도 검정

자료에서 관찰된 것과 이론에서 예측된 것을 비교하여 적합도를 검증할 수 있는 통계량. 가설검증이라는 분야에서 선구적인 연구이다. 가설 검증은 과학자가 실세계에 대한 서로 다른 두개의 수학적 모형을 염두에 둘 수 있게 해주며, 자료를 바탕으로 그 중 하나를 기각할 수 있게 해준다. 

기운분포의 일부분인 카이군에 속해서 그리스문자 카이를 이름으로 사용했으며 카이군에 속하는 분포를 하는 변수를 제곱한 것과 비슷한 특성을 가져서카이제곱이란 이름을 붙임

카이제곱 통계량의 분포는 한 개의 모수를 가지고 있는데 이 모수를 피셔는 자유도라고 부름

(114) 중요한 것은 ★ ★ ★가설검정은 가설을 기각하는 도구라는 것. 가설검증은 가설을 받아들이기 위한 것이 아니다. 따라서 가설과 관련된 확률이 크게 나왔다고 하더라도 그 가설을 옳다고 할 수는 없다. 

(114-6) 유의성의 의미

유의적이라는 단어는 19세기 후반에 사용된 영어로 본래 "계산결과가 뭔가 의미 있는 것을 보여준다" 라는 뜻이었지만 20세기에 접어들면서 "매우 중요하다" 라는 새로운 의미를 갖게 되었다. 요즘 통계분석에는 현재적 의미의 유의하다라는 용어를 사용하는 경우가 많다. 

20번에 한번 정도 우연히 일어나는 결과를 유의적이라고 하는 것이 통상적인 관례다. ★ ★ 그렇다고 실험을 20번 할때마다 한번은 현혹당하겠다는 것을의미하지는 않는다. 유의성 검정은 어느 것을 무시할 것인가를 알려준다. 말하자면 유의적 결과가 나오지 않은 시험은 무시해도 좋다는 것이다. 연구자는유의적인 실험결과가 나오도록 실험을 설계할 수 있을 때만 자기가 보여주고자 하는 것을 실험으로 보여주었다고 주장할 수 있다. ★ ★  따라서 유의적인결과라 하더라도 같은 결과가 다시 나오도록 할 수 없다면 이결과는 더 연구해야 하는 미결상태인 것이다. 

피셔가 생각하는 유의성 검정의 핵심은 특정처리의 효과를 규명하기 위해 한번이 아니라 일련의 실험을 실시할 때 의미를 가진다는 것이 피셔의 견해 

피셔는 P 값이 아주 작으면 보통 0.01 보다 작으면 효과가 드러났다는 결론을, P값이 크면 (보통 0.2보다 크면) 효과가 있더라도 이정도 규모의 실험으로는 발견할 수 없을정도로 효과가 작다고 결론을 내린다. 만약 P 값이 그 중간이면 다음 실험을 어떻게 하면 효과를 좀 더 잘 알아낼수 있을까에 대해 생각한다. 

[11장 가설검증] 

(124) 단지 가설이 자료와 배치되지 않는다고 해서 그 가설이 사실임을 증명했다고 하는 것은 과학적 논리로 보나 통계적 논리로 보나 분명한 논리적 오류다. 유의성 검증은 가설이 자료와 배치될 떄 그 가설을 기각할 수는 있지만 가설이 옳다는 것을 확인할 수는 없다. 이런 사실을 이해한다면 유의성 검증을제대로 보는 것이다. 

# 자료는 정규분포를 따르는가?

(125)  칼 피어슨은 때때로 자료가 특정 분포를 따른다는 것을 증명하기 위해서 카이제곱적합도 검증을 사용했다. 피셔는 그 방법을 그대로 받아들이지 않았다 (중략) 어떤 모수를 추정해야 할지 그리고 그 모수가 과학적 문제와 어떤 관계를 가지고 있는지 알기 위해서는 자료에 특정 분포가 잘 적합된다는 가정이 필요하기 때문이다. 이런 경우 통계학자들은 유의성 검증을 사용하고픈 유혹을 느끼게 된다. 

(125) 가설 검증과 관련한 네이만의 가장큰 업적은 적어도 두개의 가설이 있어야만 유의성 검증이 의미를 가진다는 것을 발견한 것이다. 자료에 정규분포가 적합한지 검증하기 위해서는 자료에 적합할 것이라고 생각되는 다른 분포가 있어야 한다는 것이다. 

# (126) p-value 와 검증력

p 값은 귀무가설을 검증하기 위해 계산하지만 검증력은 대립가설이 참일 때 p값이 어떻게 되는가를 나타낸다

네이만은 두가지 결론을 내리게 된다. 

1) 한 검증법의 검증력은 그 검증법이 얼마나 좋은가에 대한 측도이며 검증력이 큰 검증법이 더 좋은 검증법이라는 것이다

2) 대립가설이 너무 큰 집합이면 안된다는 것이다. 예를 들어 자료가 정규분포에서 나왔는지( 귀무가설) 아니면 정규분포가 아닌 분포에서 나왔는지(대립가설) 검증하기는 쉽지 않다. 왜냐면 대립가설에 해당하는 가설들이 너무 많아서 이 모든 가설에 대해 높은 검증력을 보이는 검증법이 존재하기 어렵기 때문이다. 

# 확률의 빈도론적 정의

(129) 네이만이 허수아비 귀무가설을 검증하기 위해서는 잘 정의된 대립가설을 설정해야 한다는 것을 발견한 것이다. 

피셔는 가설검증에 대한 네이만의 관점을 제대로 이해하지 못했다. 그는 유의수준에만 관심을 가졌고 훨씬 중요한 검증력과 대립가설이라는 개념을 간과하고 말았다. 

(130) 네이만은  자신의 가설검증법이 과학연구에 고정관념처럼 자리잡는데 전혀 관여하지 않았다. 1935년 프랑스수학회보에 최적 가설검증법을 찾지못할지도 모른다는 회의적인 시각을 토로했으며 그 후 발표된 논문에서는 가설검증을 거의 사용하지 않았다 

네이만과 이곤 피어슨이 정립한 가설검정법의 철학을 받아들이고 발전시킨 사람들은 다른 사람들이었다. 왈트는 통계적 의사결정이라는 분야를 개척했고, 레만은 검증법을 평가하는 새로운 기준을 소개했으며 1959년 가설검증을 집대성한 훌륭한 책을 출판했다. 이 책은 네이만과 이곤 피어슨이 정립한 거설검증법에 관한 최고의 책으로 평가받고 있다. 

[12장 신뢰수준이란 속임수]

(139-140) 신뢰구간과 관련된 확률의 의미는 무엇인가?

네이만은 후속논문에서 신뢰구간은 계산된 하나하나의 신뢰구간이 아니라 이들을 구하는 하나의 과정으로 보아야 한다고 말했다.

95% 신뢰구간을 정기적으로 계속해서 구하면 계산한 신뢰구간의 95%가 모수를 포함할 것이라는 것이다.

네이만의 설명에 따르면 신뢰구간과 관련한 확률은 그 신뢰구간이 옳을 확률이 아니라 신뢰구간을 장기적으로 많이 구할 때 옳은 결과를 얻게되는 빈도인것이다. 구간추정이 얼마나 정확하냐 하는 것과도 전혀 상관이 없다.

(중략) 과학연구에 신뢰구간이 널리사용되면서 잘못된 생각을 갖는 사람들이 많아졌다. 95% 신뢰구간을 구하고서는 이 구간 내에 모수가 있을 것이라는것을 95% 확신한다고 말하는 사람들이다.  

[13장 베이즈 정리에 기반을 둔 이단적 통계학]

(144-5) 베이즈가 발견한 것은 후사건이 일어났다는 조건하에서 전사건의 확률을 계산하는 수식이었다. 시간에 따른 발생순서를 보면 전혀 이치에 닿지않는다. 한 환자에게서 폐암이 발생했을 때 그 환자가 흡연자였을 확률을 계산하는 것과 같다. 베이즈는 이 수식을 별로 중요하게 생각하지 않았다

(중략) 라이증후군과 같이 희귀한 질병의 원인을 규명하고자 할 때 대부분의 경우 환자 - 대조군 연구를 한다. 대조군에 속하는 환자에게서 질병이 발생할때 (번역에 문제가 있는 듯?) 그 환자가 어떤 조건에 있었을 확률이나 어떤 처리를 받았을 확률을 계산하는 것이다. 흡연이 심장병과 폐암에 영향을 끼친다는 것도 이와같은 방법으로 알아낸 것이다. 탈리도마이드가 기형아 출산에 영향을 준다는 것도 환자 - 대조군 연구를 통해서 알아낸 것이다. 

베이즈 정리는 후사건을 조건으로 전사건의 확률을 계산할 때보다 모수를 추정할 때 더 중요한 역할을 한다. 분포의 모수가 고정된 값이 아니고 임의성을내포하고 있다고 보는 시각도 있다. 이런 시각하에서는 모수와 관련한 확률을 계산해야 한다. 예를 들어 두가지 암치료법을 비교해서 A치료법 5년 생존률이 B치료법 5년 생존률보다 더 크다는 것을 95% 확신한다고 말하고 싶을 때 베이즈 정리를 적용할 수 있다. 

[14장 수학의 모차르트]

(160) 콜모고로프 - 당시 통계학자들은 통계적방법을 적용하기 위해 모든 자료가 독립이라고 가정하고 있었다. 하지만 대부분의 자료는 그렇지 않다. 시간에 걸쳐 측정함으로써 이전 자료와 연관을 갖는 그런 자료를 확률과정이라 불렀다. 콜모고로프의 빛나는 연구 덕분에 시간에 걸쳐 수집한 자료를 분석할수 있게 된 것이다. 사람들은 확률과정을 이용해 캘리포니아 해변에 부서지는 파도로부터 인도양에서 발생한 태풍의 위치를 찾으려 시도했다. 지진계에기록된 지진파가 지진에 의한 것인지 지하핵실험에 의한 것인지 식별할 수 있게 되었다. 오늘날의 공학계 학술지는 콜모고로프의 확률과정 연구에서 기원한 여러방법을 이용한 논문으로 가득하다 

# (161) 실세계에서 확률은 무엇인가?

이 문제가 해결되지 않으면 과학연구를 위한 모든 통계적 방법은 자체의 비일관성으로 인해 무너질지도 모른다.  

확률이 실세계에서 갖는 의미를 찾는 것은 매우 중요한 문제이다. 왜냐하면 통계분석결과의 해석이 확률에 의존하기 때문이다. 

(162) 예를 들어 새로운 에이즈 치료제의 효과를 알아보기 위한 임상시험에서 기존 치료제와 새 치료제의 효과 차이가 유의적이라는 결과가 나왔다고 하자. 이 결과는 새 치료제가 다른 환자에게도 효과가 있을 것임을 의료계가 확신할 수 있게 해주는가? 아니면 일정부분의 환자에서만 새 치료제의 효과가나타날 것이라는 것을 뜻하는가? 아니면 실험 대상이었던 환자들에게만 새 치료제의 효과가 나타났다는 것을 의미하는가?

[16장 모수없애기]
(178) 윌콕슨은 t-통계량과 분산분석공식 들을 검토한 결과 이상값들이 결과에 큰 영향을 준다는 것을 알아냈다. 이상값이 있으면 통계량의 값이 작아지는 것이었다. (일반적으로 통계량의 값이 클 때 작은 유의확률이 얻어진다 ) 이럴때면 이상값을 뺀 나머지 자료로만 검증하고 싶은 유혹을 느꼈다. 하지만이상값을 빼고 검증하는 것은 가설검정에 새로운 문제를 제기할 것이다. 한 관찰값이 이상값이라는 것은 어떻게 판단할 수 있는가? 이상값을 제거했을 때도 기존 확률분포표를 이용해서 유의확률을 계산할 수 있는가?
(180) 윌콕슨과 맨 - 휘트니 검증은 밀접하게 연관되어 있을 뿐 아니라 동일한 유의확률을 산출한다는 것이 밝혀졌다. 윌콕슨의 논문이 발표되기 전까지모든 검증은 모수의 추정값에 기반을 두어야 한다고 생각했다. 하지만 윌콕슨 검정과 맨 - 휘트니 검정은 어떤 모수도 추정하지 않는 방법이었다. 이 두 검증은 관찰된 자료의 분포와 임의적 상황에서 얻어지는 자료의 분포를 비교하는 비모수적 검증법이었던 것이다. 이제 통계혁명은 칼 피어슨의 생각을 뛰어넘는 발전을 이루게 된것이다. 즉 모수를 도입하지 않고도 분포를 다룰 수 있게 된 것이다. 
윌콕슨과 맨, 그리고 휘트니는 순위의 본질에 대한 관심을 이끌어 냄으로써 새로운 통계적 연구분야를 등장시켰다. 
(중략) 체르노프와 세비지는 윌콕슨 검증통계량이 순서통계량의 평균이라는 것을 발견했으며 그 결과 모수를 추정하지 않고도 여러 분포를 비교할 수 있도록 비모수적 검증법을 확장할 수 있었다. 1960년대까지 비모수적 검증(현재는 분포무관검증이라고 부른다) 은 엄청난 관심을 받았다 

# (181-2) 해결되지 않은 문제들
1) 자료가 정규분포와 같은 분포를 따를 때 비모수적 방법을 사용하면 그 결과가 얼마나 틀릴 수 있는가?
2) 자료가 모수적 모형에 어느 정도 적합하지 않을 때 비모수적 방법이 모수적 방법보다 더 좋은 결과를 주는가?

(183-4) 피트만이 발견한 사실은 놀랍게도 비모수적 검증이 모수적 검증과 비모수적검증이 거의 같은 정도로 좋다는 것이었다. 적절한 모수모형을 아는경우 비모수적 검증을 사용하면 얼마나 나쁜 결과를 얻는지 그리고 이 경우 반드시 모수적 검증을 사용해야 하는가 하는 질문에 피트만이 얻은 답은 전혀그렇지 않다는 것이었다. 

두번쨰 질문에 대한 답은 더더욱 놀라운 것이었다. 피트만은 모수모형과 자료가 조금만 차이가 나더라도 비모수적 방법이 모수적 방법보다 더 좋다는 결과를 얻었던 것이었다. 

피트만의 연구결과는 모든 가설검증은 비모수적이어야 한다는 것을 시사했다. (중략) 윌콕슨과 만 그리고 휘트니는 그들의 단순한 방법 깊숙한 곳에 자료의 분포를 가정하고 있었던 것이다. 

(중략) 비모수적 방법에 처음으로 충격을 가한 사람은 바하두르와 쌔비지이다. 
바하두르와 쌔비지가 발견한 문제는 윌콕슨으로 하여금 비모수적 방법을 생각하게 한 바로 그 문제 즉, 이상값 문제였다. 만약 이상값이 잘 나타나지 않을뿐아니라 완전히 잘못된 관찰값이면 비모수적 방법은 이상값이 분석에 미치는 영향을 감소시킬 수 있다. 하지만 이상값이 자료의 오염으로부터 나타난 것이라면 비모수적 방법은 상황을 더 악화시킬 뿐이다 (번역 문제?)

[17장 부분이 전체보다 더 나은 경우]
(187-8) 모집단을 잘 대표하는 표본추출하기
1) 판단표본 : 모집단에 관한 정보를 바탕으로 모집단을 여러 소집단으로 나누고 각 소집단을 대표하는 표본을 추출하는 방법. 판단표본을 사용하는 대표적인 사례가 닐슨 시청률
전체가구를 사회경제적 지위, 거주지역에 따라 여러 소집단으로 분류하고 각 소집단에서 몇몇 가구를 표본으로 추출하여 조사
일견 모집단을 잘 대표하는 표본처럼 보이지만 두가지 문제가 있다
첫번쨰는 모집단을 소집단으로 분류할 만큼 모집단을 잘 알고 있을 때만 판단표본이 좋은 표본이 된다. 하지만 모집단에 대해 그 정도로 잘 알고 있다면 굳이 표본을 추출할 필요가 있겠는가? 소집단으로 분류할 때 필요한 정보에 대해서는 더더욱 그렇다. 
두번째는 더 곤혹스러운 문제인데 판단표본에서 얻은 결과가 틀릴 경우 어느 정도 틀린지 알아낼 방도가 없다는 것이다. 2000년 여름에 실시된 닐슨 시청률 조사는 판단표본에 스페인계 가구가 충분히 포함되지 않아 스페인계 티비 프로그램 시청률이 과소하게 추정되었다는 비판을 받았다. 

(188) 2) 임의표본
마할라노비스가 제시한 해결책은 임의표본이었다. 임의 표본에서 구한 결과도 참값과 차이를 보이겠지만 장기적으로는 참값에 가까운 결과를 얻을 수 있다는 통계이론을 적용할 수 있다. 뿐만 아니라 임의 표본에서 구한 결과의 확률분포를 수학적으로 구할 수 있으며 이로부터 참값에 대한 신뢰구간을 구할수도 있다. 

(191) 한센의 주도하에 일련의 연구를 실시하였으며 그 결과 소규모의 표본조사가 이전에 사용된 판단표본보다 훨씬 더 정확하다는 결론을 내렸다. 미국노동통계국과 상무부 인구조사국은 임의표집이라는 새로운 세계로 가는 길을 선택했다. 

[18장 흡연이 암을 일으키는가?]
# (202-3) 실질적 함의
코흐는 한 병원균이 특정질병을 일으킨다는 결론을 내리기 위해서는 다음 조건을 만족해야 한다고 하였다 
1. 그 병원균을 배양할 때마다 특정 질병이 나타난다
2. 특정 질병이 없는 곳에서는 그 병원균이 발견되지 않는다
3. 그 병원균을 제거하면 특정질병이 사라진다. 

코흐는 실질적 함의를 기술하고 있다. 하지만 흡연과 폐암의 관계를 논할 때 코흐의 조건은 아무소용이 없다 (중략) 코흐의 조건이나 러셀의 실질적 함의를만족하는 질병은 혈액이나 분비물에서 병원균을 배양할 수 있어야 한다는 조건을 만족하는 것에 국한된다. 심장병, 당뇨병, 천식, 관절염, 각종 암은 이런조건을 만족하지 못한다. 

(206) 콘필드의 이 연구논문은 역학연구에서 인과관계를 밝히는 전형적인 사례가 되었다. 비록 각연구가 조금씩의 결함이 있더라도 후속 연구들이 동일한 결과를 보이면 증거는 계속 누적되는 것이다. 

# (207) 피셔가 제시한 해결책
피셔도 인과관계에 대해서는 러셀의 영향을 받았으며 실질적 함의가 대부분의 과학연구에 적절하지 않다는 것을 알고 있었다. (중략) 실험설계 원칙을 준수한다면 연구결과에 기반을 두고 인과관계에 대한 결론을 내리는 것이 가능하다고 주장했다. 

[21장 가난한 이민자 가정에서 태어난 천재]
(241-2) 사영추적

환자가 병원을 열번 방문하고 병원을 방문할 때마다 약 500가지를 측정한다면 5000개의 측정값이 얻어진다. 만약 2만명의 환자가 실험에 참가했다면 이자료는 차원이 5000인 공간에 흩어진 20,000 개의 점으로 표현된다. 통계분석에서 5,000 정도의 차원은 흔한 일이다. 차원이 증가할수록 모수에 대한좋은 추정값을 구하기 어렵다 . 디아코니스가 소속한 스탠퍼드 그룹은 차원이 5,000이나 되는 실제 자료도 실상 그렇게 혼란스럽게 흩어져 있지 않고 저차원에 모이는 경향이 있다는 것을 알아냈다. 왜냐면 이들 중 상당수는 서로 상관이 있기 때문이다. (프린스턴 대학과 벨 연구소에서 연구한 튜키는 의학분야 자료의 차원은 5를 넘지 않는다고 말한 바가 있다)

이런 안목을 가진 스탠퍼드 그룹은 컴퓨터를 이용하여 자료에 내재하는 차원을 찾아내는 기법을 연구하였다. 그중에서 가장 널리 사용되는 방법이 바로 사영추적이다. 

[22장 통계학의 피카소 (튜키)]
(247) 거대한 자료는 어떻게 분석하고 어떻게 자료를 구조화해야 하는가?
컴퓨터는 모든 통계이론을 소용없게 만들 또 다른 면을 가지고 있다. 그것은 대량의 자료를 저장하고 분석할 수 있는 능력이다. 
1960-70년대 벨전화연구소에서 거대자료분석법이 개발되기 시작했다. 전화선을 모니터하면서 발생하는 각종 문제와 오류를 기록하면 수백만개의 자료가 얻어진다. 행성 탐사선이 보내는 자료 또한 엄청난 양이다. 
이렇게 거대한 자료는 어떻게 분석해야 하는가? 또 이런 자료를 분석하려면 어떻게 자료를 구조화해야 하는가?

칼 피어슨이 했듯이 확률분포의 모수를 추정할 수 있다. 하지만 이 방법은 피어슨 시스템과 같은 특정 분포군에 속한다든지 특정분포를 따른 다는 가정을필요로 한다. 분포를 가정하지 않고 자료로부터만 뭔가를 알아내는 방법은 없을까? 어떤 의미에서 이것은 훌륭한 과학자들이 해왔던 것이다. 멘델은 일련의 식물교배실험결과를 분석하여 점진적으로 우성유전자와 열성유전자에 대한 이론을 도출했다. 
대부분의 과학연구는 자료를 수집하고 그 자료에 사전에 예상해둔 분포를 적합하지만, 분포를 적합하는 것보다 뭔가 특이한 사항이 있는지 알아보는 것이중요할 때가 있다 

(248-9) 수학자 벨이 "숫자가 거짓말을 하지는 않지만, 속일 의도와 함께 진실을 말하는 경향이 있다 " 라고 지적했듯이 인간은 패턴을 찾는 경향이 있어서 임의적인 잡음에서조차 패턴을 찾아낸다 
=> 왜 오행이 만들어졌고, 왜 오행이 문제인가 라는 질문에 대한 이유가 될까?

(중략) 특정분포를 가정하지 않고도 자료의 분포를 검토할 수 있음을 인식한 튜키는 이 문제에 관한 여러편의 논문을 발표하였으며 마침내는 탐색적 자료분석이라는 새로운 분야의 책을 출판했다. 
(중략) 도수가 높은 것만 쳐다보게 하는 히스토그램의 문제점을 개선하기 위해 도수의 제곱근을 나타내는 루트그램을 만들었다. 자료의 중심부분을 상자로 표시하고 극단값은 이 상자에서 뻗어나오는 직선으로 표현하는 상자그림도 제안했다. 그가 제안한 상자그림이나 줄기와 잎그림 등은 표준적인 분석도구가 되어 통계패키지에 포함되었다. 그가 만든 두개의 신조어는 공식적 영어단어로 인정받았다. 이진수를 의미하는 비트와 컴퓨터 프로그램을 의미하는소프트웨어라는 단어를 만든 사람이 바로 튜키이다. 

[23장 오염문제]
(252-3) 만약 통계분석가의 눈에 옳게 보이는 자료만 선택해서 분석하면 심각한 오류에 빠지게 된다. 1980년대초 스티글러는 18,19세기 위대한 과학자들의 연구노트를 살펴봤다. 스티글러는 대부분의 과학자들이 분석하기 전에 일부 자료를 버렸다는 것을 발견했다. 케플러조차 일부를 버리고 분석했다 하지만 현대과학자들은 뭔가 잘못된 것처럼 보인다고 해서 자료를 버리는 일은 더이상 하지 않는다. 과학자들은 더 이상 자료를 버려서는 안된다고 교육받는다 
하지만 몇몇 자료가 분명하게 잘못된 것이라면?
(ex) 두 궤양치료법을 비교하기 위한 쥐실험. 효과가 낮을 것으로 예상되는 집단에 속하는 두마리 쥐에서 나온 자료 때문에 차이가 없었다. 그 두마리 쥐에서는 궤양이 발생하지도 않았을 뿐 아니라 다른 처리를 받은 어떤 쥐보다도 좋은 결과를 보였다. 이런 문제를 해결하기 위해 개발된 것이 비모수적 방법이지만, 이 경우 두개의 자료가 완전히 다른 쪽에 위치해서 비모수적 방법으로도 유의한 결과를 얻지 못햇다. 100년 전이라면 그 약물학자는 두개의 자료를제외한 나머지 자료만으로 분석하였을 것이고 누구도 뭐라 그러지 않았을 것이다. 
(중략) <위치에 대한 로버스트 추정 : 개관과 발전> 이라는 책에 바로 그 문제의 답이 있었다

# (257-9)로버스트(robust) 성?
피셔의 사위인 박스가 처음으로 사용한 용어 
박스의 업적 중 하나가 바로 로버스트라는 용어를 만든 것. 박스는 많은 통계적 방법이 수학적 이론에 기반을 두고 있으며 이들 수학적 이론들은 분포에 대해 어떤 가정을 하고 있다는 사실에 관심을 갖게 된다. 문제는 분포에 대한 가정이 틀릴 수 있다는 것이다. 가정이 성립하지 않을 때도 그 유용성이 유지되는 그런 통계적 방법은 없는가? 
박스는 그런 통계적 방법을 로버스트 하다고 했다. 
로버스트라는 개념이 모호하기는 했지만 박스는 그 개념을 너무 구체화하지 않는 것이 좋다고 생각했다. 왜냐면 통계적 기법을 선택할 때 기준이 모호한것이 더 나을때가 있다고 생각했기 떄문이다. 예를 들어 가설검증의 로버스트 성은 오류를 범할 확률로 정의된다. 

튜키와 그의 동료들은 명백히 틀린 자료가 있을 때 어떻게 해야 하는가 하는 문제에 도전하게 된다. 그 연구결과는 1972년 <프린스턴 로버스트성 연구>라는 책으로 출판되었다. 이 연구의 근저에는 오염분포가 자리하고 있다. 즉 자료의 대부분은 모수를 추정하고자 하는 분포에서 나왔지만 몇몇 자료는 다른 분포 즉 오염시키는 분포에서 나왔다고 가정하는 것이다. 
ex) 미국해군의 새로운 광학거리측정기 사례 - 수백명의 수병들에게 특정 목표물 거리 측정하도록 지시. 하지만 인간의 20%가 약시이고 약시자는 입체이미지를 인식하지 못하므로 측정치의 20%는 잘못된 것이 분명하지만 어떤것이 약시 수병이 측정한 것인지 알 도리가 없었다. 
(중략) 그들은 분포의 중심을 추정하는 방법을 연구하다가 가장 자주 사용하는 평균이 오염된 자료에 대해서는 나쁜 추정값이라는 것을 알게 되었다. 10년전에 예일대학을 졸업한 졸업생들의 평균소득을 추정한 1950년대 연구가 전형적인 예이다. 
(중략) 통상적으로 사용하는 평균은 오염시키는 분포로부터 나온 단 하나의 이상값으로부터도 많은 영향을 받는다.
(중략) 만약, 극단값들이 잘못된 값들이 아니거나, 극단값들이 오염시키는 분포가 아니라 우리가 알아보고자 하는 분포에서 나온 값들이라면, 그 값들을분석에서 제외하는 것은 편향된 결과를 줄 것이다. 

그래서 프린스턴 연구팀은 다음 두가지를 만족하는 해결책을 제시했다 
1. 오염시키는 분포에서 나온 측정값이 있을 경우 그들의 영향력을 감소시킨다
2. 오염시키는 분포에서 나온 측정값이 없을 경우에는 올바른 결과를 준다. 

[참고] 잔차 : 남아있는 오차라는 의미. 오차라는 단어에 대한 거부감에서 비롯된 단어(253)

[24장 산업계를 개조한 사나이 (데밍)]

# (267) 품질관리의 본질

자동차피스톤을 둥글게 제작해야 한다는 말은 특정 피스톤이 둥근지 아닌지를 측정하는 방법이 없는 한 아무 의미가 없다. 품질을 개선하기 위해서는 품질을 측정할 수 있어야 하고 , 품질을 측정하기 위해서는 먼저 품질과 관련한 특성을 정의해야 한다. 품질특성은 본질적으로 변동을 가지기 때문에 제조공정은 품질특성의 분포와 관련한 모수에 초점을 맞춰야 한다. 칼 피어슨이 모수의 변화로부터 진화의 증거를 찾으려 했던 것처럼 경영자들은 품질특성의 분포와 관련한 모수를 모니터하여야 하며 품질이 개선되도록 제조공정을 수정할 책임이 있다. 

# (268) 호손효과 

호손공장에서 두가지 경영기법의 차이를 규명하기 위한 연구. 실패로 돌아감. 근로자가 누군가 자신을 관찰하고 있다는 사실을 알고 전력을 다하게 됨.

그 이후 호손효과는 단지 실험이 진행되고 있는 것만으로도 상황이 개선되는 현상을 나타내는 용어로 사용. 임상시험에서 임상시험에 참여하는 것 자체만으로 환자들의 상태가 기존 치료법에 의한 과거 치료효과보다 호전된 결과를 보이는 것. 

# (269) 가설검증에 대한 데밍의 관점

네이만과 이곤 피어슨이 개발한 가설검증법에 대해 데밍은 가설검증이 이렇게 광범위하게 사용되는 것을 불만스러워 했다. 왜냐면 가설검증은 잘못된 질문에 초점을 맞추고 있기 때문이다. 그는 "현실에서의 문제는 두 처리의 차이가 유의적인가 아닌가를 알아보는 것이 아니다. 두 처리의 차이가 아무리 작더라도 실험을 많이 하면 그 작은 차이도 유의적으로 나타날 것이다" 라고 지적했다. 유의적인 차이가 있는 것은 아무런의미가 없다. 중요한 것은 차이의정도이며, 한 실험에서 구한 차이의 정도가 다른 실험에서 구한 정도와 다를 수 있다. 고 생각했다. 데밍은 통계적 방법이 문제를 해결하는 방도로 사용되어서는 안 된다고 생각했다. 통계적 방법의 이런 한계는 매우 중요하다 "통계학자들은 문제에 흥미를 가져야 하며, 통계적으로 추론하는 방법 뿐 아니라그 방법의 한계까지도 가르쳐야 한다. 통계적 추론의 한계를 더 잘 이해해야만 통계적 추론을 유용하게 사용할 수 있다 " 

[25장 검은옷을 입은 여인이 준 교훈]

(275) 컨리프는 농업실험현장에서 보내오는 자료를 책상에 앉아 분석이나 하고 있을 사람이 아니었다. 자신이 직접 현장에 나가 어떤 일이 벌어지고 있는지 확인해야 하는 그런 성품의 소유자였다 .이제 막 통계학자의 길에 들어선 사람은 그녀의 이런 자세를 본받아야 한다. 여러 계층의 사람을 거치면서 실험설계와 현장에서 벌어지고 있는 일이 얼마나 다른가를 보면 놀랄 것이다. 

(277) 연구부서에서 일하던 연구원들의 능력을 비난하는 것은 결코 아니지만 , 내가 오랫동안 더불어 일했던 귀무가설을 세우는 법, 실험설계, 표집법, 세밀한 통계분석, 결과에 대한 엄격한 평가원리들이 사회학 분야에서는 제대로 적용되지 않거나 아예 받아들여지지 않는 것에 놀라지 않을 수 없었습니다. 

=> 한의학은 자연과학 분야에서 마지막으로 통계학이 접목되는 분야가 아닐까 싶다. 

(279) 통계학자들은 정밀한 수학적 훈련을 받지만 초보자들에게 뭔가를 설명하는데는 무척 서툽니다. 전혀 이해하지 못하는 사람에게 ,p 값이 0.001 보다 작다고 말한다고 해서 그들을 설득할 수는 없을 겁니다. 우리 통계학자들은 우리가 찾아낸 사실을 그들의 언어로 설명해야 하며 그들을 설득할 능력을키워야 합니다. 

=> 한의학 임상연구를 하는 사람들은 의사들을 설득시키는 것보다 한의 임상의들을 설득시키는 데 더 애를 먹을지도 모른다. 의사들에게는 좋은 연구방법론을 적용한 명확한 결과만 제시하면 되지만 어떤 한의 임상의들은 '그것은 한의학이 아니다' 라고 말할지도 모른다. 대체 당신이 말하는 한의학은 무엇인가? 하지만 임상연구가 의미를 가지려면 그것이 임상현장을 변화시키고 의료정책을 변화시켜야 의미가 있는데 임상의들을 설득시키지 못하면 목적을달성할 수 없다. 의사를 대상으로 p값이 어쩌고 하는 것보다 임상 한의사들에게 임상연구를 이해할 수 있고 임상에 적용이 될 수 있으며 그것이 치료율을올리고 궁극적으로 '이득' 이 될것이라는 것을 이해시키는 과정이 분명히 필요하다. 연구동향팀 활동은 그러한 논문을 소개하고자 하는 목적, 한의학 위키는 이러한 것이 중요함을 알리려는 목적에 시작한 것. 이제는 그러한 논문을 만들어 내는 일에 직접 뛰어들 때. 

[26장 마팅게일의 등장]

# (285-6) 마팅게일?

1. 측정값이 무한히 크거나 작아지지 않도록 변동의 크기가 유한해야 한다. 

2. 다음에 생성될 난수의 최적 추정값은 마지막에 생성된 난수이다. 

이 두가지 조건을 만족하는 난수의 수열을 마팅게일이라고 한다. 임상실험에서 시간에 걸쳐 수집한 환자의 반응이 마팅게일 이라는 것을 발견하게 된다. 

입원한 환자를 연구대상에서 제외했다고 퇴원하면 다시 연구대상에 포함하고 반복해서 일어나는 입원을 새로운 사건으로 간주하였다. 

오늘날 마팅게일은 만성병에 관한 장기간의 실험자료를 분석하는 표준분석법이 되었다. 

[27장 치료의도 분석]

(292-3) # 페토의 치료의도분석법

어떤 치료법을 권장하는 의료정책의 전반적인 효과에 관심이 있다고 하자. 그렇더라도 환자에게 더 적합할 것이라고 생각되는 치료법으로 전환할 자유가의사에게 주어져야 한다. 이 경우 ★★★ 권장치료법으로 치료를 시작하는 것이 좋은 정책인지 치료의도분석법으로 분석할 수 있다. 이처럼 치료의도 분석법은 공공정책의 유효성을 판단하기 위해 정부가 지원하는 대규모의 연구에 적합한 방법이다. 

 불행히도 기반이 되는 수학적 이론을 모르면서 통계적 방법을 사용하는 과학자들이 있다. 임상연구도 예외가 아니다. 페토는 자신의 분석법이 가진 한계를 분명히 했다. 하지만 많은 대학의 연구자들은 치료의도분석법을 의학연구의 비급 또는 임상실험을 분석하는 유일한 통계적 방법으로 여기고 있다. 

(중략) 많은 임상실험의 목적은 새 치료법이 현재의 치료법과 동일하면서 부작용이나 비용이 적고 순응도가 높은지를 검증한다. 즉 ,치료효과의 동등성(비열등성)을 검증하는 것이다. 치료의도 분석은 처리효과의 차이를 찾아내는 것이며 차이가 없다는 결과를 얻었다고 해서 그것이 효과가 동등하다는 것이아님을 명심해야 한다. 

(중략) 올바른 방법을 사용해야 한다는 의학자들의 강박증이 가설검증을 극도로 엄격하게 적용토록 했다고 생각한다. 예를 들어 어떤 통계적 방법을 사용하던 간에 사전에 유의수준을 정하고 이를 그대로 유지하게 해야 한다든지 하는 것이다. 이것은 피셔가 네이만과 피어슨의 가설검증법에 반대한 한가지 이유이기도 하다. 피셔는 유의확률과 유의성검증이 그토록 엄격하게 사용되어야 하는 것이 아니라고 생각했다. 피셔는 사전에 잘못할 확률을 정해놓고 유의확률이 이보다 작을 경우 어떤 조처를 취하는 것에도 반대했다. 그는 유의확률이 유의적인가 하는 결정은 상황에 따라 판단해야 한다고 암시했다. 피셔는유의확률을 어떻게 사용해야 하는지에 대해서는 명확히 언급한 적이 없고 단지 예제만 제시했을 뿐이기 때문에 "암시" 라고 표현했다. 

# (295) 박스의 진화적 공정

진화적 공정의 각 단계에서 얻은 결과는 전 단계의 결과와 비교된다. 이 과정은 계속 반복되므로 최종적인 올바른 결론이란 존재하지 않는다. 실험을 반복하고 실험에서 얻은 자료를 반복해서 분석하는 과학연구는 끝이 없다는 것이 박스의 관점이다. 이는 과학에는 궁극적 진리가 없다는 의미이기도 하다.  

=> 의학 임상연구에서 이것은 너무나 명확하다. 특히나 치료법에 관해서 용량 등은 언제고 뒤바뀔 수 있는 것. 

# (295) 데밍의 관점

데밍을 비롯한 일부 통계학자들은 노골적으로 가설검증을 배척한다. 그들은 피셔가 주창한 추정이야말로 모든 통계분석의 기반이라고 주장한다. 관련한분포의 모수를 추정하는 것이 핵심이며, 유의확률이나 자의적 가설을 통해 간접적으로 모수를 다루는 것은 이치에 맞지 않는다는 것이다. 

(중략) 그들은 네이만과 이곤 피어슨의 가설검증은 통계학사의 유물정도로 여긴다. 네이만도 자신의 논문에서 유의확률이나 가설검증을 거의 사용하지 않았다는 사실은 시사하는 바가 있다. 

# (296) 코크란의 관찰연구

볼티모어 시당국은 영세민에게 공공주택을 제공하는 것이 그들의 태도를 변화시키고 사회적으로 성공하는데 효과가 있는지 확인하고 싶어했다 

코크란은 무작위 배정 실험대신 공공주택을 공급받은 세대와 공급받지 못한 세대를 추적조사하는 관찰연구를 제안했다. 하지만 이들은 여러 요인측면에서 서로 다르기 때문에 코크란은 관찰연구에서 사용할 수 있는 분석법을 개발했다. 

연령, 교육수준, 종교 같은 요인들의 효과가 포함된 수학적 모형을 세우고 이 모형에 포함된 모수를 추정하면 연령, 교육, 종교 같은 요인이 설명하지 못한부분을 구할 수 있다. 이 나머지 부분이 공공주택의 효과를 추정하는데 사용되는 것이다. 

(중략) 의학, 사회학, 정치학, 천문학 같이 임의로 처리에 배정하는 것이 불가능하거나 비윤리적인 분야에 큰 영향을 끼쳤다. 

(298) 모든 통계분석법은 연속선 상에 놓여 있다고 생각할 수 있다. 한쪽 끝에는 루빈이나 코크란의 방법과 같이 모형에 매우 민감한 방법이 위치하고, 다른 한쪽 끝에는 가장 일반적으로 자료를 분석하는 비모수적 방법이 위치해 있다. 컴퓨터 혁명이 모형에 민감한 통계적 방법을 사용할 수 있게 해준 것처럼다른쪽 끝에 위치한 비모수적 방법에도 유사한 혁명이 일어났다. 수학적 모형이 거의 필요없고, 어떤 모형에 구속받지 않고 자료 스스로 자신에 관한 이야기를 하게 하는 비모수적 방법에서도 말이다. 비모수적 방법에서 일어난 컴퓨터 혁명은 부트스트랩이라고 불린다. 

[28장 스스로 작동하는 컴퓨터 (부트스트랩)]

(302-3) 글리벤코- 칸텔리 보조정리는 만약, 자료를 생성하는 분포에 대해 전혀 아는바가 없다면 자료로부터 비모수적 분포를 만들어 낼 수 있다는 것이이 보조정리의 핵심. 이렇게 찾아낸 비모수적 분포를 경험적 분포함수라고 한다. 이 경험적 분포함수는 수학적 성질이 좋지도 않고, 연속함수도 아니며,수학적으로 우아하지도 않다. 그럼에도 불구하고 칸텔리는 측정한 자료의 수가 증가할 떄 경험적 분포함수가 진정한 분포함수에 수렴한다는 것을 증명.경험적 분포함수를 구하기 위해서는 별생각없이 단순히 개수세기를 반복하면 된다. 초당 수백만 번의 연산이 가능한 계산기를 이용하여 큰 자료에서 경험적 분포함수를 구하고 이를 바탕으로 모수를 추정할 수 있는데 1980년대 컴퓨터의 개발로 인해 이것이 가능해졌다.  부트스트랩은 글리벤코 - 칸텔리 보조정리를 단순히 두번 적용한 것으로 생각할 수 있다. 

에프론은 자료가 자기 스스로 일을 하게 하는 방법이라는 의미로 부트스트랩이라는 이름을 붙였다. 

# (305) 통계모형의 승리

한 세기전 칼 피어슨은 모든 관찰값은 분포에서 유래하고, 과학의 목적은 이 분포의 모수를 추정하는 것이라 했다. 그 이전의 과학자들은 이 우주가 뉴턴의운동법칙과 같은 법칙에 따라 작동하는 기계 같은 것이며, 이 법칙에서 벗어나는 것은 측정오류라고 생각했다. 시간이 감에 따라 칼 피어슨의 관점이 지배적인 관점으로 자리잡았고, 과학 교육을 받은 사람이면 누구나 칼 피어슨 적 관점을 당연하게 받아들이고 있다. 이러한 관점이 현대과학 교육에 너무나 깊이 침투했기 때문에 사람들은 그에 대해 깊이 생각하려 들지 않는다. 이러한 관점에 기반을 둔 기법을 사용하는 과학자와 공학자조차 이러한 관점의 철학적 의미는 생각하지 않는다.  과학의 연구대상이 확률분포라는 개념이 널리 퍼져가는 동안 철학자와 수학자들은 심각한 근본적인 문제를 들춰내고 있었다. 

[29장 통계학의 불안정한 토대] 

(309-10) 더 정밀한 측정이 가능해져 갔는데 불구하고 측정값과 모형에 의한 예측값이 차이가 더 커져 갔고, 이로 인해 결정론적 과학관은 무너지고 말았다. (중략) 이런 시점에 칼 피어슨이 모수가 포함된 분포를 들고 과학계에 등장한 것이다. 특정 유전자가 특정 단백질을 생성한다는 분자생물학적 결과가결정론적 과학관을 지지하는 것처럼 보이지만 실제로 수집된 자료에는 상당한 임의성이 내포되어 있다. 즉 수집된 자료를 나타내는 분포의 모수가 바로 유전자인 것이다. 

1-2 mg 만 섭취해도 혈압과 심리변화를 일으키는 약의 효과가 항상 일정하게 나타난다고 생각하겠지만 약학실험은 약의 효과가 확률분포를 가진다는 가정하에서 설계되며 그 분포의 모수를 약의 효과로 해석한다. (중략) 모든 과학의 시발점이 예측불가능한 측정값의 변화가 통계적 계산에 녹아 있으며 과학연구의 결과는 결코 관찰할 수 없는 모수로 기술되고 있다. 

[한의사의 서재#88] 제약회사는 어떻게 우리 주머니를 털었나

제약회사들은 어떻게 우리 주머니를 털었나
마르시아 안젤 지음, 강병철 옮김 / 청년의사 / 2007년 4월

http://blog.naver.com/julcho/40205494714

2007년에 국내 번역되어서 벌써 출간된지 거의 10년가까이 되었고 대부분의 통계는 2001~3년도의 통계를 활용하는 책이니까 지금이랑 디테일한 부분들은 좀 다를 수도 있다. 법안들이나 현황도 많이 바뀌었을테고.

책 읽은 동안 가장 많이 들었던 생각은 "아니 Big Pharma 이 호로자식들이!!" 라는 생각. 어느 정도는 알고 있었지만 이렇게 디테일하게 써놓은 얘기들을 보니 생각보다 제약회사의 장난질이 심각하고 의료인들에게는 반드시 의학논문의 Critical Appraisal 이 필요하겠다는 생각이 든다. 그런데 책에서 보면 미국의 많은 의과대학에서 임상약리강의가 점점 없어지는 추세라고 하니 그 부분을 제약회사 영맨들이 대신하고 있는거겠지. 특히나 핵심적인 문제는 의사들이 궁금한 것은 새로 나온 약이 기존의 약보다 효과가 있느냐 하는 정보이지만, 위약대조군 임상시험이 본래의 목적과는 다르게 기존 치료제보다 효과가 못한 신약을 양산하는 도구로 사용되고 있다는 것.

예전에 한참 이런 류의 책들을 많이 읽었었다. 그전에는 한의대생 시절 단순히 의학/의사들을 공격하기 위한 치기어린 그리고 편향된 목적으로 이런 책들을 읽었었다. 하지만 전공의 과정을 거치면서 한방병원에서도 환자를 잘 케어하기 위해서는 의학적 지식이 필수적이며 의학/한의학의 구분이 중요한 것이 아니라 환자의 outcome을 좋아지게 하는 것이 의료인의 제1의 목적이라는 것을 깨닫게 되면서 이런 류의 책들에 대한 관심이 뜸해졌었다

그런데 최근 다시 이런 종류의 책들을 찾아보게 된다. 통계의 장난이라던가, 제약회사의 음모라던가, 과잉 진료라던가 하는 내용을 다루는 책들 말이다. 지금은 이전과 같이 의료계를 비판하기 위한 목적이 아니라 올 5월부터 임상연구센터에서 일하게 되면서 임상연구, 신약개발 과정의 뒷이야기들과 거대제약사에서 어떻게 하는지가 궁금했고 피상적으로만 알던 것들의 속살을 알고 싶어서 보는 목적이 하나 있고 앞으로 내가 수행하거나 디자인 할 임상연구들이 어떻게 하면 bias에 빠지지 않고 진실을 드러낼 수 있는가 반면교사로 삼기 위해 읽는 목적도 있다. 나도 똑같은 짓을 할 유혹에 빠질 수도 자기도 모르게 할 수도 있지만 그래선 안되니까.

실제 신약의 발견 과정의 어두운 면을 밝혀내서 이렇게는 하지 말아야지 하는 생각이 들게 했던 책. 특허를 임상 연구 시작 전에 등록하게 되어서 특허가 보장되는 20년 중의 일부를 임상시험 기간 동안에 까먹게 되기 때문에 임상연구를 빨리 하는 것이 중요하다던가 , 환자를 6명을 모집하면 추가로 3만 달러의 인센티브를 받게 된다는 어두운 면 같은건 EDX, Coursera의 MOOC나 임상연구 , 통계 관련 교과서들에서는 결코 읽을 수 없는 이야기들.

하지만 저자는 분명히 말하고 있다 (137) 처방약들이 대체적으로 쓸모없고 위험하다는 의미가 아니다. 많은 약이, 특히 금전적인 이익을 목표로 제약사, 연구자들이 실험해온 새로운 ME.TOO DRUG 들이 기존의 신약보다 우수한지 아닌지 답변을 하기 어려우며 효과가 없을수도 있다는 뜻.

91쪽에 글리벡 약가에 대한 어떤 환자의 이런 반응이 나온다. "이건 정부에서 개발한 기술입니다. 진자임에서 밤새 연구해서 얻은게 아니란 말이예요. NIH가 한 겁니다. 그런데 어쨰서 지적 재산권을 회사에 이전하자마자, 가격통제권을 완전히 포기할 수 있는 겁니까?"

최근 일련의 의료, 철도 등의 민영화 시도 사태에서 보듯이 도대체 왜 정부에서는 가격통제권을 완전히 포기하려는지 잘 이해가 안간다. 누가 봐도 많은 국민들이 손해를 보고 일부 주식부자들의 배만 더 불려줄 것이다. 그래서 이 책 다음에 얼마전에 사놓았던 "정치를 비즈니스로 만든 우파의 탄생" 이라는 책을 볼까 한다. 클레이튼 크리스텐슨의 “당신의 인생을 어떻게 평가할 것인가”랑 같이 설 전후로 봐야겠네.

[2장 신약의 탄생]

# (50-51) 왜 임상연구 기간을 단축하는 것이 그렇게 중요한가? 왜 시간을 단축한다는 것이 비용을 줄이는 것과 직접적으로 연관되는가?

제약회사들이 새로운 약에 대한 특허를 취득하는 것은 보통 임상시험이 시작되기 전이다. 일단 임상시험을 시작하면 약에 대한 비밀을 유지하기 어렵기 떄문이다. 특허를 받아두면 임상시험 기간동안 경쟁을 피할 수 있다. 그러나 임상시험은 보통 수년이 걸리고 이 기간 동안에는 약을 팔 수 없다. 결국 임상시험이 경쟁없이 약을 팔 수 있는 특허기간 20년 중 일부를 잡아먹는 셈이다. 따라서 제약회사들은 빨리 임상시험을 마치고 약을 시판하기 위해서 정신없이 서두른다.

=> 전에는 단순히 빨리 끝나니까 인건비 등등이 덜 들겠지 라고 생각했었는데 그게 아니었다. 독점적 특허 기간이랑 연관이 되어 있다니. 샘플수를 과도하게 늘리는 것은 검정력을 높여서 임상적으로는 무의미하나 통계적으로 유의미한 결과를 초래한다고 하지만 이런식이라면 제약회사에서는 과도하게 샘플수를 늘리지는 않을 것 같다. 너무 피험자수가 많아져서 임상시험 기간이 너무 길어지면 스스로에게 손해가 될테니깐.

# (52-3) 4상연구의 어두운 점

이것은 이미 쓰이고 있는 약의 새로운 적응증을 찾아내서 시장을 확대하기 위한 것이다. 때로는 이제까지 알려지지 않은 부작용을 찾기 위해 FDA에서 요구하는 경우도 있다. 그러나 비판적인 사람들이 보기에 대다수의 4상 연구는 자기회사 약을 써주는 의사들에게 사례하기 위한 변명거리를 만들기 위해서 하는 것이다.

(중략) 건강관련 웹사이트, TV, 라디오, 신문광고, 개인메일, 포스터와 지역사회에 배포되는 광고전단 등 모든 방법을 동원한다. 이런 접근은 대개 공익광고로 위장된다

회사들은 특정 질환 환자를 끌어들이기 위해 환우회를 만들기도 한다

(중략) 어떤 시험에서는 의사들이 환자 한명을 모집할 때마다 12,000달러씩을 6명을 채우면 추가로 30,000 달러를 받았다고 한다. 이러한 사례금과 보너스의 문제점은 의사들이 적합하지 않은 환자까지 시험에 포함시키도록 유도할 수 있다는 것이다. 예를 들어 천식연구를 하고 있는데 한 명만 추가하면 추가로 30,000 달러를 받을 수 있다면 다음번 환자를 어떻게든 천식으로 진단하고픈 유혹에 빠지는 것은 인지상정이다.

[4장 제약산업은 도대체 얼마나 혁신적인가?]

(82-3) 탁솔

플로리다 주립대 연구진은 탁솔을 합성하는 방법을 개발했고 BMS는 로열티를 주고 즉시 이 기술의 독점권을 사들였다.

세금으로 지원된 연구결과 이뤄낸 의학적 상업적 가치를 지닌 약이 공짜 선물처럼 거대제약사에 넘어가 판매되고, 상업적 가치가 확대되고, 새로운 용도가 개발되는 과정을 보여주는 전형적인 예이다. 세금을 냈던 국민들은 약을 발견하지도, 개발하지도 않은 BMS가 책정한 얼토당토않은 가격에 택솔을 구입하면서 다시 한번 돈을 내고 있다

(83-5) 에포겐

에리트로포이에틴. 1976년 시카고대학 유진 골드바서에 의해 발견. 하지만 누구도 호르몬을 특허내거나 합성하려고 하지 않았다. 그러나 NIH지원을 받은 콜롬비아 대학 연구원이 생물학적 제제 합성기술을 개발했고, 얼마디 대학측에서 기술특허를 취득. 막 설립된 작은 생명공학 회사인 암젠에서 이 기술의 사용허가를 콜롬비아대학에서 사들여 마침내 에리트로포이에틴의 대량합성 방법을 개발. 국민들은 탁솔과 마찬가지로 개발할 때 세금을 내고, 구입할 때 돈을 또 낸다. 물론 골드바서는 한푼의 로열티도 못받았다. 존슨앤존슨에서는 같은 물질을 프로크릿(PROCRIT) 이라는 이름으로 판매하는데 암젠이 돈이 없을 때 신부전 외의 질병 (주로 암) 에 대한 미국내 판매권과 유럽 내 모든 판매권을 존슨앤 존슨에 넘겼다. 존슨 앤 존슨은 수백만 달러의 일시불과 추후 로열티를 약속했다. 연간 30억 달러의 프로크릿 매출은 일부가 암젠으로 돌아가고 암젠에서는 다시 에포겐 총매출의 1프로를 콜롬비아 대학에 지급한다. 같은 물질에 다른 이름만 붙인 것이다.

(중략) 존슨앤 존슨은 에리트로 포이에틴 개발 과정에서 실질적으로 한 일이 아무것도 없다. 그들은 암젠에 돈을 주고 판매권을 샀을 뿐이며 다른 적응증을 찾아냈을 뿐이다.

(86) 글리벡

(91) 퓨제온(FUZEON, 에이즈 치료제)

(95) 지금의 이러한 제약회사의 행태가 왜 문제가 되는가?

잘못된 것은 업계가 단지 파트너의 위치에 만족할 줄 모른다는 것이다. 자신들의 몫보다 훨씬 많은 것을 주장하는 것이다. 그들은 신약의 개발자이자 제조자일뿐 아니라 창조자 라고 주장한다. 모든 것이 자신들 덕분이다. 그러니 어마어마한 수익과 다른 모든 이익들 즉 긴 독점기간, 가격통제를 받지 않을 권리, 엄청난 세제혜택 등을 누릴 자격이 충분히 있다는 것이다. 하지만 그들의 역할이 훨씬 작은 일부분이라는 사실과 기적이 실제로 어디에서 오는지 널리 알려진다면 누구나 제약회사가 실제로 기여한 것만큼만 보상을 받아야 하며 어느 정도 사회적 책임을 질 것을 요구할 것이다.

(중략) 제약회사들은 이제 정체기에 들어섰음을 인정하기 시작했다

(중략) 그러나 진정한 의도는 그들을 먹여살릴 새로운 연구가 외부에서 수행될 날을 그저 기다리기만 하겠다는 것이다. 헤엄치지 않고 첨벙거리기만 하면서 대학과 생명공학 회사가 새로운 아이디어를 갖다 바치기만 바라고 있겠다는 뜻이다.

(중략) 빅 파마는 스스로를 연구중심기업이라고 부르기 좋아하지만 이는 사실이 아니다. 기껏 좋게 얘기한다고 해도 아이디어 - 라이센싱, 의약품 합성 및 제조, 임상시험, 특허 및 마케팅 산업이라고 할 수 있을 것이다.

[5장 나두요 약 제약산업의 주 사업분야]

(100) FDA 승인을 받을 때 신약이 위약보다 효과가 있다는 사실만 보여주면 된다

이런 위약대조시험은 현재 쓰이고 있는 약보다 못한 약도 승인받을 수 있다. 제약사들이 가장 원치 않는 것은 일대일비교이다. 그들은 위약시험을 하느라 현재 복용중인 약을 중단시키면 환자가 위험에 처할 것이 확실한 경우에만 새로운 치료를 종전의 치료와 비교한다.

이것 하나로 제약산업은 거대한 모방산업으로 변모했다. 이러한 법의 허점을 아는 것이 현대 제약산업을 이해하는데 매우 중요하다

# 특허연장

특허가 만료되가는 약을 사실상 똑같은 약을 만들어놓고 사용자들을 신약으로 끌어들인다

(102) 넥시움

아스트라제네카에서 프릴로섹을 넥시움으로 변경( 프릴로섹의 활성형 부분만 특허를 냄)

마케팅도 중요하지만 임상연구가 결정적인 역할을 했다.

위약대조군 연구 뿐아니라 4개의 넥시움 프릴로섹 헤드투 헤드 트라이얼이 있었는데

넥시움을 훨씬 고용량을 써서 프릴로섹과 비교했는데 그나마 2개의 연구에서만 미세한 차이가 있었다. 상식적인 결론은 프릴로섹의 권장용량을 두배로 올리고 제너릭의 경쟁을 허용하며 넥시움에 대해서는 잊는게 맞다.

=> 사실 이부분에서는 한의약 연구를 수행하거나 논문을 해석할 떄 주의해야 하는 부분이다.

예를 들어 편두통 연구 같은 경우에서 예방약 등의 용량이 일반적으로 쓰이는 용량이 아니거나 일반적으로 쓰이는 치료법이 아니라면? 그나마 자신의 전문 분야라면 어느 정도는 알고 있겠지만 자신의 분야가 아니라면 모를 가능성이 높다. 그래서 헤드 투 헤드 연구에서 양방 치료군이 얼토당토 않은 치료법을 적용한 것임을 모르고, 심지어는 저널의 리뷰어도 모르는 상태에서 논문이 퍼블리쉬 되는 경우도 있을 것이다.

(103) 클라리틴 & 클라리넥스

쉐링 - 프라우에서 클라리틴의 활성형 대사산물 특허를 취득. 클라리틴을 복용하면 체내에서 클라리넥스로 변화한다. 가격은 클라리넥스를 약간 낮게 책정하고 다른 계절성 알레르기 뿐만 아니라 통년성 알레르기에 대해서도 연구를 수행해서 더 진보된 약처럼 보이게 했다 (실제로는 같은 약이므로 클라리틴도 같은 결과가 나왔겠지만 클라리틴은 통년성에 대해서 연구를 안했을 뿐)

(105-6) 스타틴

∎ 리피토 - 특정 적응증과 용량장난

시험된 적응증에 특효가 있는 것으로 선전 - 예를 들어 어떤 스타틴을 심장발작의 전력이 있는 환자에게 투여했을 때 향후 발작을 얼마나 잘 막아주는지에 대해 임상시험을 한 후 (사실 다른 약도 이런 시험을 한다면 똑같은 효과를 보여줬을 것임에도 불구하고) 전에 심장발작을 일으켰던 환자에 대해서는 유일하게 승인 받은 스타틴이라고 선전하는 식이다.

새로운 스타틴을 기존제품과 비교할 때 대등하지 않은 용량끼리 비교하기도 한다. FDA가 약을 승인할 때는 특정한 적응증에 대해서가 아니라 어떤 용량에 대해 승인을 해주는데 이때 용량이란 제약회사가 임상시험을 하면서 정한 용량이다.

리피토가 BMS 의 프라바콜에 비해 어떤 면에서 더 효과적이라는 시험결과가 많이 보고되었다. 그러나 그 연구는 80mg 리피토를 겨우 40mg 프라바콜과 비교하고 있다. 물론 1998년도에 40mg 으로 승인 받았지만 그후 프라바콜은 80mg으로도 승인받았다. me,too 약이 다른 회사보다 우수하다고 주장할 때는 언제나 용량으로 인한 것이 아닌지 확인하는 것이 중요.

또한 높은 용량은 위험을 수반 한다는 것을 명심해야 한다.

∎ 메바코 - 제너릭

메바코는 현재 제너릭 로바스타틴으로 판매되고 있다. 하지만 이보다 훨씬 비싼 리피토와 조코가 2002년 판매순위 10위안에 들어있고 로바스타틴은 빠져있다. 프릴로섹과 마찬가지고 메바코 역시 언급조차 되지 않는다

(106-7) 프로작

프로작은 SSRI 중에 가장 먼저 출시. 주로 제약회사 외부 연구에 의해 개발. 1987년 우울증, 1994년 강박장애, 1996 폭식증, 1999 에는 노인성 우울에 대해 승인. 그 이후 1997년에 GSK 에서 팍실이 1999년에 화이자에서 졸로프트가 , 그 후에 포리스트 랩스에서 셀락사를 그 이후에 Lexapro 가 출시됨.

현재 프로작은 2001년 특허가 만료되어 현재 제너릭 floxetine 으로 판매되고 있지만 훨씬 비싼 팍실과 졸로프트가 10위안에 드는데 비해 프로작은 그렇지 못하다. 프릴로섹과 메바코처럼 잊혀진 것이다.

하지만 릴리는 포기하지 않았다. 새로운 약을 Prozac sarafem 으로 바꾸고 분홍과 연자줓빛을 입힌후 월경전 불쾌장애라는 적응증으로 FDA 시판을 받았다. 같은 약에 같은 용량인데 가격은 제너릭 프로작의 3배반을 받고 말이다.

# (107-109) 나두요 장사에서 성공하기 위한 몇가지 조건

1) 시장의 규모가 모든 경쟁약들을 수용할 만큼 커야 한다. 따라서 아주 흔하고 일생동안 지속되는 질병 예를 들어 관절염이나 우울증, 고혈압, 고지혈증 등을 대상. 당장 생명을 위협할 만큼 치열하지도 않지만 완치되지도 않는다

흔치않은 질병이나 항생제 등은 블록버스터가 잘 안된다

2) 시장의 구성원이 유료고객이어야 한다 . 말라리아나 수면병, 주혈흡충증 등은 아주 흔하지만 환자들이 가난해서 약값을 낼 수 없는 나라에 살고 있기 때문에 업계에서는 별로 중요하지 않다

3) 시장은 크면서도 탄력적이어서 쉽게 확대될 수 있어야 한다

고혈압, 고지혈증 치료기준의 지속적 확대

# (109-111) 질병판매

전에는 제약사들이 병을 고치는 약을 선전했다. 이제는 반대다 약에 맞는 병을 선전한다. 거의모든 사람들이 겪는 속쓰림은 이제는 위식도역류질환으로, 프로작사라펨으로 월경전 불쾌질환, GSK의 팍실은 소위 사회적 불안장애라는 병을 만들어 치료제로 승인받음.

[6장 신약들은 정말로 우수할까?]

(123) 교과서에 실린 내용은 의학저널의 논문에서 나온 지식인데 그렇다면 그 연구보고서 자체가 편향되지 않아야 하는데 과연그럴까?

(119) 회사측에서는 그들의 약이 실제보다 더 좋아보이도록 시험에 영향을 미친다!

(120) ALLHAT 연구(Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to Prevent Heart Attack Trial)

제약사의 후원을 받지 않은 몇 안되는 연구

8년간 42000명 참여 이뇨제, CCB, ACEi, 알파차단제 비교. 이뇨제가 강압효과가 다른 약만큼 좋고 뇌줄중과 심장병 예방에 오히려 더 뛰어나다. 카두라는 심부전이 너무 많아서 조기종결

(124) 1980년대만 해도 연구자들은 스폰서로부터 독립성을 유지하고 있었다. 하지만 이제 제약사들은 연구의 기본틀을 짜는 것부터, 데이터의 분석은 물론, 심지어 결과를 발표할지 말지를 결정하는데 이르기까지 연구의 모든 세세한 부분에 간여

제약사들은 학술적인 기관 대신에 이런 필요를 충족시키기 위해 새로 생겨난 영리적 연구업체들 즉 CRO 들로 발길을 돌렸다.

의사들은 훈련된 연구자가 아니라서 들은대로만 할 뿐이고 CRO 들은 거대제약사에만 결과를 보고한다.

(130) 제약업계에서 자금을 댄 연구에서 호의적인 결과가 나올 가능성은 NIH에서 수행된 연구의 4배

(131-2) 어떤식으로?

노인에게 쓰는 약을 젊은 층을 대상으로 임상시험해서 부작용이 적게 나오게 한다던가, 신약을 지나치게 낮은 용량의 대조약과 비교한다거나, 장기적으로 복약이 필요한 약을 몇주, 몇개월만에 임상시험 종료 (오래 먹으면 부작용이 나오거나 효과가 없을 우려) , 제품의 장점이 나오는 부분의 데이터만 공개하고 나머지는 덮어버림(Ex :세레브렉스 임상실험)

가장 뻔뻔한 것은 부정적 결과를 완전히 없애버리는 것.

(134) FDA에는 나쁜 결과를 발표하지 않는 것을 통제할 권한이 없다.

(135) 항우울제에서의 예시

6종의 항우울제에서 42개의 임상시험은 대부분 6주간 시행됨.

위약도 항우울제의 80% 정도의 효과를 보였고, 해밀턴 우울척도는 겨우 2점의 차이. 통계적으로는 유의해도 임상적으로는 의미가 없을 가능성이 높다.

SSRI 가 우리가 믿는 것처럼 기적의 약은 아니다. 심지어 어린이에게 위험할 수도 있다는 데이터를 감췄다.

(136) 호르몬 병합 보충요법

심장병을 예방하는 것이 아니라 오히려 증가시킨다.

[7장 무조건 팔아라 - 미끼 뇌물 그리고 리베이트]

(158-9) 매출액 대비 30퍼센트(마케팅에 해당하는 부분) 의 비용을 사실은 소비자들이 냈다는 사실을 최대한 감추려고 한다.

처방약들이 그렇게 효과가 좋다면 왜 그렇게까지 판촉을 해대는가? 예를 들어 암을 완치하는 약을 만드는 회사가 있다면 전세계가 앞다투어 몰려들 것이다. 좋은 약은 판촉이 필요없다. 글리벡은 가만히 있어도 팔린다. 글리벡에 반응하는 종류의 백혈병환자를 치료하는 전문의들은 세미나와 학술논문을 통해 이미 그약에 대해 알고 있고 그약을 쓴다.

(중략) 중요한 신약은 마케팅이 필요없다. 반면에 me-too drug 은 다른 약보다 그 약을 써야만 한다고 의사나 환자들을 설득하기 위한 끊임없는 노력을 필요로 한다. 그러니 넥시움, 리피토, 팍실 같은 약을 두고 치열한 판촉이 벌어진다.

(중략) 2001년 제약사들이 마케팅비라고 인정한 191억 달러에 대해 알아봤다 나머지 350억 달러는 아직 수수께끼로 남아있다. 그들의 주장에 따르면 교육은 마케팅과는 다른 것이다.

[8장 교육을 빙자한 마케팅]

(161-2) 제약회사들이 순수하게 교육적인 활동이라고 주장하는 부분에 훨씬 더 큰돈을 쓴다는 것이 거의 확실하다는 것이다. 이 돈의 대부분은 의사들에게 뿌린 것이다. 마케팅 예산에서 앞뒤가 맞지 않는 350억 달러 가운데 큰 부분이 이쪽으로 흘러갔을 것이다. 판촉이 아니라 교육적 목적으로 이렇게 많은 돈을 쓴다는 거짓말을 꾸며대는 것은 제약사 입장에서 너무 중요한 일이다. 마케팅 활동에 대한 법적인 제한을 교묘하게 피해갈 수 있기 때문이다.

(162) 마케팅의 두가지 법적제한과 그것을 피하는 방법

1) 제약사는 FDA에서 승인받은 적응증에 대한 판촉만 할 수 있다. 하지만 의사는 써보고 싶은 어떤 증상이나 질병에도 약을 처방할 수 있다. 따라서 제약사에서 어떻게든 의사를 꼬드겨 설명서 외 용도로 처방하도록 만든다면 매출은 올라간다. 바로 여기서 교육이 끼어든다. 회사에서는 약의 잠재적인 용도를 의사에게 알렸다고 잡아떼면 법망을 피할 수 있다. 그들이 자금을 댄 빈약한 연구를 참고자료로 제시하는 것이다.

2) 의사에게 처방의 대가로 돈을 주는 것은 불법이다. 하지만 교육이나 연구목적의 활동에는 해당하지 않는다. 그럴 듯하게 포장하면 선물을 거의 무제한적으로 제공할 수 있는 것이다. 어디까지 교육이고 어디까지 연구고 어디서부터 마케팅인지 결정하는 권한은 제약사 손에 달려있다. 지나친 선물에 대한 조사가 심해질 수록 업계는 대안으로 교육이나 연구지원을 늘리는 것이다.

(164-5) CME (Continuing Medical Education) 의 비용은 2001년 현재 60%를 제약회사가 댄다. 교육프로그램을 마련하거나 운영하는데 제약사가 간여해서는 안 된다는 생각 따위는 안 해봤을 것이다.

회사로부터 보수를 받는 자문의사들로 구성되는 연자들은 재정적 관계를 공개하면 돈을 받아도 용인된다. 최종결정권은 의대나 병원에 있다해도 계속해서 제약회사의 찬조를 얻으려면 그들의 비위를 맞춰야 한다.

(166) 자문의사 키우기? 의사에게 뇌물주기

"예전에는 저녁 먹으러 오라고 했었죠. 지금은 자문을 구한다고 하더군요."

Key doctor (손꼽히는 전문가들로 논문을 쓰고 교과서를 집필하며 의학 연수강좌에서 강의를 하는 사람들) 들은 해당 분야의 약처방에 지대한 영향을 미치는데 이들에 대한 제약사의 구회는 대단하며 이들에게는 음식, 아첨 그리고 우정 중에서 아첨이 제일 중요하다. 그들의 전문성이야 말로 신약을 개발하는데 둘도 없이 소중하다고 말해주는 것.

(171) 회원들은 학술대회의 가치만큼 참가비를 내야 마땅하다. 그러면 학술대회는 훨씬 진지해질 것이고 규모는 적당히 축소될 것이다. 카니발을 방불케 하는 행사 비용을 전약 제약사들에게 부담하게 만들면서 의사들은 그 비용을 사실상 환자들에게 전가시키고 있는 셈이다.

=> 이부분을 읽다 보면 양가감정이 느껴진다. 한의계 학회는 제약사 지원이 없기 때문에 '진지하고 규모가 작지만' 초라하다. COI에서 자유롭기 때문에 정말로 학술적인 내용들 (객관적이고 과학적이냐는 별개이다) 이 있지만 때로는 큰 규모의 의학학회가 부럽기도 하다. 산업이 되지 못해서 발전을 하지 못하고 있는 현실 때문에. 제약산업이 없어서 객관적인 근거구축에 힘든 것과, 제약산업이 존재함으로써 근거는 구축하지만 그것을 왜곡하고 자사 제품을 팔려고 진실을 왜곡하는 상황. 뭐가 더 나은 상황 일까? 그래도 난 산업화가 되어 있는 것이 그나마 좀 더 좋은 방향으로 끌어갈 여지가 있다는 생각이 들기는 한다.

(175) 환우회 - 제약회사의 전위부대

교육을 위장한 마케팅의 또다른 형태는 환우회에 대한 지원이다. 상당수 환우회는 제약회사의 전위대에 불과하다. 환자들은 자신들의 병에 대한 사회적 인식을 넓히는데 이바지할 지지기반을 구축했다고 믿지만 사실은 제약사의 선전수단으로 이용당하고 있는 것이다.

환우회는 그 병을 널리 알리고 보험자로 하여금 치료비를 부담하도록 압력을 가하여 매출증가에 기여하고 있을 가능성이 높다. 회사에서는 환우회를 지원하고 있다는 사실을 거의 숨기고 있다.

(176) 학생을 대상으로 한 질병 마케팅

가장 역겨운 마케팅 중 하나는 대학생을 대상으로 와이어스에서 우울증에 대해 '교육'을 했던일. 여기서 판촉한 것은 약이 아니라 병. 학생들이 스스로 치료 가능한 우울증에 걸려 있다고 확신하게 만들 수 있다면 약을 파는 것은 더 쉬운 일.

(178) 제약업계가 스스로의 제품에 대해 편향되지 않은 교육을 할 수 있으리라고는 절대로 기대할 수 없다는 사실을 꺠닫는다면, 보건 후생부 감사관실에서 하고 있는 것과 같은 '교육기금'과 뇌물을 구분하려는 노력 따위의 가망없는 일을 벌일 필요 또한 없다. 명목이 어떻든 허용될 수 없는 것이기 때문이다.

[9장 연구를 빙자한 마케팅]

(184) 수십명의 의사들이 수십가지의 승인 받지 않은 적응증에 대해 뉴론틴을 썼던 경험을 다른 의사들 앞에서 발표하고 일인당 수만달러 까지 받았다고 한다. 연자들뿐 아니라 청중 속에 섞여있던 의사까지 돈을 받았다. 그들은 뇌물방지법을 회피하기 위해 '자문역' 이란 직함으로 불렸다.

∎ (185-7) 4상 임상시험의 진실과 거짓

공통분모는 마케팅을 목적으로 한 허술한 4상 임상시험이다

4상 임상시험 필요성의 두가지 논리적 이유

1) 어떤 약이 새로운 적응증에 효과적인지를 살펴보고 그렇다면 여기에 대해 FDA의 승인을 얻어 판촉활동을 하기 위한 것. 이 경우 3상과 같은 과학적 기준을 만족시켜야 하므로 초기승인과정과 거의 비슷. 하지만 FDA 승인을 얻으면 회사는 시장확대 뿐 아니라 3년간 추가적인 독점 판매권을 확보

2) 초기 임상에서 미처 발견하지 못했던 약의 부작용 이나 다른 특성을 발견하기 위해서. 아주 드물게 나타나거나 아무도 주의를 기울이지 않는 부작용은 3상에서 놓치는 경우가 있다.

10년전만 해도 신약들이 대개 유럽에서 먼저 승인되었지만 최근은 미국에서 먼저 시판되므로 점점 이 목적이 중요해진다. 게다가 점점더 FDA의 가속검토 대상이 되는 약들이 많아지고 있다.

하지만. 가속승인의 조건중 하나로 (혹은 정식 승인의 경우에도) 4상 임상시험을 요구한다. 이런것을 '의무 연구' 라고 하는데 제대로 되는 경우는 없다. 제약사는 최대한 미뤄서 효과가 없다고 드러날 떄까지 판촉을 지속한다.

이론적으로 FDA는 제약사가 의무를 저버렸을 때 약을 시장에서 퇴출시킬 권한을 가지고 있지만 이런 일이 벌어진 적은 한번도 없다.

가장 흔히 수행되는 4상 시험은 소위 감시연구(Surveillance study) 이다. 약을 환자들에게 처방하고 그들이 어떻게 지내고 있는지 간단한 설문에 답한 대가로 의사들에게 돈을 건낸다. 무작위화나 대조군도 없다. 따라서 의미있는 결론을 얻기 불가능하다.

이런 유형의 시판후 판촉연구의 목적은 의사와 환자가 신약에 친숙해지도록 하는 것.

[10장 특허게임 - 독점권 연장하기]

(202-3) FDA에 의해 주어지는 독점권은 특허와는 다르다.

이것은 약의 시판이 승인된 순간에 주어지므로 대개 특허 취득 시점보다 늦게 발효된다.

FDA는 사실상 일정기간 동안 판매를 허가하고 그 동안 다른 회사에서 만드는 같은 약은 승인하지 않는 것이다. 이 기간동안은 심지어 특허를 받지 못하더라도 제너릭과의 경쟁은 없다. 독점권에 대한 FDA의 기준은 성공적 임상시험 결과를 요구하기 때문에 USPTO의 특허요건에 비해 엄격하다. 기간 역시 짧아서 신물질신약은 5년, 희귀의약품(예상규모 20만명이하) 은 7년, 이미 승인받은 약의 변형인 경우에는 3년에 불과하다 (중략)그러나 그 기간이 끝나도 관련 특허가 발효중인 동안은 FDA에서 제너릭을 승인하는 일이 허용되지 않는다. (중략) 따라서 제너릭과의 경쟁은 관련 특허 또는 FDA의 독점권 두가지 모두 만료될 때까지 벌어지지 않는 것이다.

(204-207) 독점권을 연장하기

해치 왁스먼 법안 - 제너릭제약사를 지원하기 위한 목적이었으나 실제로는 빅파마에 의해 악용

제너릭 제조사의 활성화: 제너릭은 임상시험을 할 필요가 없어졌다. 생동성만 입증하면 됬다. 그래서 1984년 20퍼센트 미만에서 현재 50퍼센트까지 육박 (액수는 전체의 10퍼센트 남짓)

하지만, 오리지널의 특허를 5년 연장.

오리지널 제조사에서 제너릭사를 상대로 특허권 침해소송 제기할 경우 타당성을 불문하고 제너릭에 대한 FDA승인을 자동적으로 30개월 늦춘다

즉, 제너릭 제조사에서 어떤 특허가 그 약과 별 관련이 없다고 판단하는 경우, 먼저 그 사실을 오리지널 제조사에 알리도록 되어 있는데 그러면 오리지널 제조사에서 소송을 걸어 30개월 연장기를 발동

첫번째 제너릭 사에도 6개월의 독점기간 부여

오리지널사들은 블록버스터의 한가지 특허에 대해서만 소송을 제기하는 것이 아니라 첫번째 소송이 끝나기도 전에 줄줄이 소송을 거는 일이 다반사. 결과적으로 제너릭사들은 걸렸다하면 30개월 연장으로 이어지는 2차적 특허침해 소송에 끊임없이 시달리게 됨. 때때로 제약사들은 시민청원을 제출하여 제너릭의 안전성에 우려를 표명하는 척하면서 이과정을 더욱 끈다.

어린이를 대상으로 하는 임상시험을 하는 경우 독점권 보호기간 6개월 연장

# 요약하자면

1) 해치왁스먼 법안의 적용을 받아 3년간 독점권 연장이 가능하도록 블록버스터 품목을 적당히 변형시킴

2) 30개월 연장을 위한 소송의 빌미로 삼기 위해 수개월 수년에 걸쳐 수많은 특허 등록

3) 거의 모든 블록버스터는 어린이에게 쓰일 것 같지 않더라도 어린이 대상 임상시험을 한다. 6개월 추가 독점권을 얻기 위해서

4) 제너릭 제조사와 결탁하여 제너릭의 시장진입을 늦추거나 약가를 높게 유지

5) 블록버스터를 약간 변형시켜 새로운 특허와 승인을 받은후 원래 약보다 개량된 것으로 선전

- 프릴로섹, 클라리틴, 프로작

=> 지금의 상황은 다를 수도 있다

(210)

프릴로섹 :오리지널과 약간다른 OTC 프릴로섹( FDA에서는 같은 제형의 약이 동시에 판매되는 것 허용 안함) . 처방약에서 OTC로 전환할 때 소비자들이 약품설명서를 이해하는데 문제가 없다는 것을 보여주는 간단한 시험자료만 첨부하면 다시 3년의 독점권을 연장받을 수 있다.

클라리틴 : "모든" 제형의 약의 OTC 전환을 해서 처방약 시장으로의 진입을 원천봉쇄했으나 3년의 독점권 인정받지 못해서 경쟁에 직면. 프릴로섹과 넥시움 만큼의 성공은 얻지 못함

[11장 영향력 사들이기 - 제약회사가 쓰는 방법들]

이런 속임수를 모두 동원하면 독점권을 수년씩도 연장

(228-9) 국회가 제약회사에 준 가장 큰 선물은 승인받은 적응증 외 목적으로 처방약을 사용하는데 대한 메디케이드의 급여결정권을 제약회사가 후원하는 사기업에 넘겨준 것. 제약사는 FDA 에서 승인받은 적응증 외에는 판촉하지 못하도록 되어 있는데 의사들은 (합리적이기만 하다면) 원하는 대로 약을 처방할 수 있다. 그렇다면 보험자는 여기에 급여를 해줄 것인가 하는 문제가 남는데 현재 반 정도의 처방이 승인받지 않은 적응증에 대한 것이므로 이것은 작은 문제가 아니다. 특히 외래환자의 처방약에 대한 가장 큰 규모의 정부급여 프로그램인 메디케이드에 있어서는 더욱 그렇다. 1997년 국회는 적응증 외 처방을 메디케이드에서 급여할 것인지 결정하는 기관 세곳 중 하나로 드럭덱스 정보서비스를 지명했다.

드럭덱스의 소유주는 톰슨사로 톰슨은 지속적으로 제약사에 교육프로그램을 팔고, 제약사는 톰슨의 드럭덱스에 자사약을 수록해서 이익을 취하는 관계가 성립되었다. 비영리기관에서 발행하는 다른 두개의 국회인증목록에 비해 드럭덱스는 두배에 가까운 승인외 용도에 대해 급여를 인정해주고 있다. 드럭덱스가 다른 목록들에 비해 훨씬 많은 승인외 용도를 인정해 줘서 사실상 이들이 기준을 정하게 되었다. 하지만 근거논문을 인용할 때 어떤 과학적 기준을 만족시켜야 한다는 규정은 없다.

메디케이드 수급자에게 발행되는 건수의 거의 절반에 이르는 처방 급여를 제약업계와 밀접한 관계를 맺고 있는 일개 회사에서 이토록 간단히 결정하고 있는 것이다. 게다가 이것은 FDA 승인도 필요없으니 FDA 승인과정에서 과학적 근거를 꼼꼼히 따지는 것이 우스운 일로 전락할 수 밖에 없다. 드럭 덱스의 목록에 넣어달라고 하면 그만인데 뭣하러 고생을 하겠는가?

[13장] 어떻게 하면 제약산업을 변화시킬 수 있을까?

∎ (265) 나두요 약에서 혁신적인 약들로 중심을 옮기자

특허청 관리들은 얼마나 많은 특허를 처리했는가를 기준으로 보너스를 받아서는 안된다. 특허심사관들은 일한 시간에 따라 급료를 받아야 하며 적절치 못한 심사지연은 관리감독을 통해 해결해야 한다

프로작에 월경전 증후군 특허를 부여한다는 것은 어떤 기준으로도 정당화 될 수 없다.

FDA 승인 조건을 신약을 위약이 아닌 기존에 쓰이는 약과 비교하도록 해야 한다.

표준적인 치료의 효과가 진실로 의심스럽다면 FDA 에서는 임상시험에 신약, 기존의 약, 위약등 세가지 군을 포함시킬 것을 요구해야 한다

그러면 Me,too drug 은 거의 승인되지 않을 것이며 제약사는 혁신적 신약의 개발에 전력을 다할 것이다.

어마어마한 마케팅 비용도 줄어들 것이다 (마케팅 비용의 대부분은 미투 드럭이 낫다는데 선전하는데 쓰이기 때문)

임상시험 비용도 줄 것이다. 미투 드럭의 승인이나 새로운 적응증을 위해(대부분 4상) 등에 들어가는 비용이 줄어든다. 사실은 이 돈도 결국 마케팅 비용

∎ (267) FDA 를 강화하자

처방약 사용자 부담금법이 만료되도록 해야 한다 - FDA가 제약업계에 고용된 것과 같은 효과를 낸다 . 이로 인해 지나치게 많은 자원이 신약승인에 배정되어 있다. HIV 같은 경우에는 신약승인을 서두를 수 있지만 지금은 안전성과 유효성 기준을 낮추는 편법까지 동원

그리고 그 이상의 공적보조

∎ (269) 약의 임상시험을 감독하는 기관을 만들자

더이상 제약사들이 자신들의 약에 대한 임상시험을 통제하도록 두어서는 안된다.

출판편향도 없을 것이고 논문 조작도 없으며 모든 임상시험은 공적으로 등록되고 누구나 그 결과를 알 수 있을 것이다.

∎ (271) 독점판매권을 제한하자

제약사에서 임상시험을 끝마치는데 더 많은 시간을 허용해주자. 즉 임상시험 전에 신약 특허를 낼 수 있지만 특허존속기간은 FDA의 승인을 받아 시장에 출시된 때를 기준으로 삼자. 그러면 임상시험을 빨리 끝내려고 서두를 필요가 없다

어린이 대상 임상시험에 6개월간 추가적 독점권을 부여하는 제도 폐지 - 불과 수백만 달러의 비용으로 수억달러의 매출을 추가로 올림.

오리지널 제조사 소송으로 30개월 연장도 금지하자.

∎ (274) 빅 파마가 의학교육에 관여하지 못하도록 하자

∎ (276) 블랙박스를 열어라

R&D 에 구체적으로 얼마를 쓰는지, 각각의 약이 특허를 얻고 임상시험에 들어간 후 지출된 액수를 구체적으로 알아야 한다.

마케팅비용도 공개해야 한다. 성과급, 변호사비용, 교육비용에는 얼마나 쓰였나? 이런 비용 모두 약가를 큰폭으로 올린다.

∎ (278) 합리적인 단일약가를 책정하자

가장 취약한 계층이 가장 높은 약가를 내는 구조는 잘못된 것이다.

∎ (280) 마지막으로

임상시험은 처방약 임상시험연구소를 통해 원칙대로 이뤄져야 하고

제약회사는 유망한 신약후보물질을 개발하고, 제조, 유통, 그리고 합리적인 마케팅을 하는 것이다. 

[리뷰] 자기가 무엇을 원하고 무엇에 재능이 있는지 객관적으로 평가해야 하는데 그러기 위해서 구체적으로

시골의사 박경철의 자기혁명 - 시대의 지성, 청춘의 멘토 박경철의 독설충고
박경철 지음 / 리더스북 / 2011년 9월

http://blog.naver.com/julcho/40204887855

[리뷰] 자기가 무엇을 원하고 무엇에 재능이 있는지 객관적으로 평가해야 하는데 그러기 위해서 구체적으로 무의미하고 당장 달콤한 일들을 줄여 시간을 확보하고 독서, 예술, 봉사등 나에게 익숙지 않은 다양한 경험을 할 것 (지기혁명 - 박경철)

산지 1-2년 된 것 같은데 책상 위에서 잠자다가 문득 읽고 싶어서 집어 들었다. 박경철의 독서이력이 빛나는 책. 그 독서경험들을 질료로삼아 삶에 대한 단상을 엮어 청년들에게 전해준다. 

이런 책들을 볼 때마다 느끼는 것은 이런 책들은 고전, 원전들의 2차적 해석인데 언제까지 남의 해석만 볼 수는 없다는 생각이 든다. 시간이 오래 걸리고 지루하더라도 원전 자체를 읽어야 사유의 폭이 더 넓어지지 않을까? 이 책 어디엔가에 역시 나온다 자신이 강연을 할 때 마무리 하는 지점은 항상 책을 많이 읽으라는 이야기로 끝난다고 

이 책의 핵심 두줄정리:  ★★★자기가 무엇을 원하고 무엇에 재능이 있는지 객관적으로 평가해야 하는데 그러기 위해서 구체적으로 무의미하고 당장 달콤한 일들을 줄여 시간을 확보하고 독서, 예술, 봉사등 나에게 익숙지 않은 다양한 경험을 하라는 것이다. 

항상 나는 되묻는다. 나는 연구자의 소질이 있는가? 앞서나가는 선후배동기들을 보면 나는 그들보다 재능이 뛰어난가? 되묻게 된다. 대다수의 임상의들 보다는 연구분야를 좋아하고 공부를 많이 하긴 했겠지만 이 분야의 앞서나가는 학자들을 보면 과연 나에게 그런 능력이 있는지는 모르겠다. 내가 가진 가진 가장 강력한 재능은 창의성, 기억력 이런 것보다는 성실함인 것 같고 공보의 하면서 이것저것 공부하는노력을 하긴 했지만 노력으로 극복할 수 있는 건지 좀 두렵고 걱정되기는 한다.  

그러면, 내가 좋아하고 궁극적으로 원하는 분야인가? 적어도 내가 진료실에 있으면서 매일 똑같은 환자들을 보는 작업은 나를 행복하게 하지는 않는다는 사실은 이제는 안다. 성공한 원장 보다는 성공한 연구자인 내 모습을 상상할 때 스스로 더 멋있어 보인다는 생각이 들기도하고. 어쩌면 요양병원에 있어서 더 그랬었는지도 모른다. 진료실을 왔다갔다 하는 것보다는 연구를 하는 것이 더 즐거울 거라는 건 이제는의심의 여지가 없다. 하지만 그게 한의학 뿐만 아니라 다른 모든 분야를 포괄해서 내가 가장 좋아하는 분야일까?
그건 아직도 모르겠다. 
지난 3년간 나름 고민도 하고 이 사람 저사람 만나면서 조언도 듣고 하면서 결정을 한 것이지만 아직도 확신이 안 들긴 한다. 

이 책을 다 읽고 파괴적 의료혁신을 썼던 클레이튼 크리스텐슨 '당신의 인생을 어떻게 평가할 것인가'를 구매했다. 그리고 버트런트 러셀도자주 언급하는데 그의 책들도 언젠가 한번 읽어봐야겠다는 생각이. 집에는 '나는 왜 기독교인이 아닌가; 딱 한 권만 서가에 꼽혀있는데 그마저도 아직 안 읽음.

#  다른 분야로의 도전과 진료

(214-6) 다른 분야에 뛰어들고 싶다면 그 일을 지금 일보다 더 잘할 수 있을 만큼 준비가 되어 있을 때 그때가 비로소 선택의 순간인 것이다. 

"시간이 없다" 는 말은 위선이다. 시간은 늘 충분하다. 단지 우리가 무언가를 포기하지 않기 때문에 새로운 것에 도전할 시간이 없는 것이다. 무언가 새로운 도전을 꿈꾼다면 잠을 희생하든 놀이를 포기하든 달콤하지만 의미없는 일들을 포기하고 새로운 시간을 만들어서 충분히준비해야 한다. 그래야만 상황을 만들어가면서 후회없는 선택을 할 수 있다. 

조직에서 살아남기 위해서 괴짜정신을 버리고 정치력과 조직논리를 갖추기에 급급해야 한다. 

=> 문득 2내과 탈국식 즈음 사람들 앞에서 내가 했던 말이 기억이 난다. "조직생활에 대해서 배웠다 " 맞다. 난 2내과 생활 3년  하면서 조직생활에 대해서 배웠다. 그리고 아주 잘하는 사람은 아니란 걸 깨달았지만 그래도 적응을 해야 한다면 나름 잘 적응 하고 산다는 것도 깨달았고.

정치력과 조직논리를 갖추기 라는 구절을 보니 문득 3년 전 이 맘 때가 생각이 났다. 하지만 3년간 공보의 생활하면서 만나고 싶은 사람만만나고 하고 싶은 것만 하면서 다시 조직논리와는 좀 멀어졌고, 다시 또 잘해낼 수 있을지 살짝 걱정이 드는 것도 사실이다. 그리고 정치력과 조직논리를 갖추는 것이 반드시 좋은 것만은 아니라는 것도 이젠 알게 되었고. 

(233) of the world 로 살지 않고 for the world도 꿈꿀 필요가 없다. 다만 그 과정 속에서 world가 당신의 삶을 인정하고 당신의 지혜를 구하고 손을 내밀면, 그때가 for the world 로서의 역할을 고민하면 되는 것이다 

=> 지난 3년간 내가 하고 공부했던 것들이 떠올랐다. 처음에는 한의계를 위해서 무엇인가 해야 하지 않는가 하는 사명감에 스스로를 가둔적이 있다. 그래서 내가 관심이 있는 혹은 떠오르는 유망한 분야에 관심을 가졌던 것이 아니고 어떻게 하면 한의계에 도움이 될 수 있는가에 대해서 고민했던 시절이 있다. 연구동향팀이나 한의학위키 같은 것도 그런 고민에서 나온 일들이었고. 그런데 페이스북을 하면서 자기분야에서 조금씩 업적을 쌓아놓고 있는 사람들을 보면서 "아, 나는 지금 내 분야에서 실력을 쌓지 않고 도대체 뭘하고 있는건가" 하는 조급함과 내가 왜 한의'계'를 위해서 꼭 무언가를 해야 한다는 강박관념에 쌓여 있었는가 도대체 한의계가 나를 위해서 해준게 무엇인데 하는자각 내지는 후회가 들면서 조용히 공부만 하기 시작한게 1년 정도. 오로지 시간을 나를 위해서 쓰겠다라고 생각하면서 지냈던 기간들. 저문장을 읽고 나니 그런 생각이 든다. 굳이 한의계에 도움을 주겠다고 스스로에게 짐을 지울 필요도 없고, 한의계에 도움이 되는 일을 하려고 노력하지 않겠어 라고 선을 그을  필요도 없고 그냥 노력하는 과정 속에서 누군가 나에게 도움을 청하면 그 때가서 for the world의 고민을 하면 되지 않을까 하는 생각이 들었다. 박경철씨가 그러하였듯이.  

▪ 질투를 선망으로 바꾸면 새로운 기회가 열린다

(236-8) 질투가 아닌 선망으로 전환하면 새로운 세상이 열린다 즉 나보다 나은 사람을 만나는 것에 가슴이 떨려야 한다.  (중략) 타인의 장점을 질투하면 그의 장점은 가려지고 약점만 두드러지는데, 이 경우 나는 나를 개선시키거나 긍정적 변화를 이끌어 낼 수 있는 기회를 발로차버린 셈이다. 이런 점에서 사람을 많이 만나는 것은 가치를 비교할 수 없는 공부가 된다.

(중략) 한가지 더, 나보다 나은 점이 보이지 않아서 큰 성취를 이룬것에 질투가 나는 경우가 있다. 그럴때는 내눈에 보잘것 없어 보임에도불구하고 그런 위치에 올라갈 수 있었던 그만의 장점이 무엇인지 발견조차 못하는 나의 안목에 문제가 있다는 생각을 해야 한다. 이렇게 상대를 경외하고 선망하는 마음을 갖는 것이 바로 진정한 겸손이며 이로써 타인의 마음을 움직일 수 있다는 사실을 기억해 두자  

# 독서/공부와 창의성
(59-60) 만약 창의성을 고민 한다면 사람을 만나되 나와 다른 사람을 만나고 책을 읽되 생소한 분야를 읽어야 한다. 
예술 분야에 문외한이라서 선택했던 방법이 클래식 음반 100장 듣기와 곰브리치와 젠슨으로 시작한 미술사 공부 
(198-199) 눈빛만 봐도 마음이 통하는 친구와는 하루종일 대화를 나눠도 단 한줄의 영감도 얻을 수 없다. 친구를 만나도 나와 의견이 다르고 같이 있으면 긴장감이 생기는 친구와 만나야 대화하고 토론하면서 창조적 긴장을 유지할 수 있다. 또 늘 즐기던 분야의 책만 읽는다면그것은 익숙한 놀이지 호기심이 아니다. 간접체험의 여정에 아무런 도움도 되지 않는다. 
(중략) 내가 그림에 소질이 있다는 사실을 30대 중반에야 발견했다면 돌아갈 길을 찾을 것이 아니라 나의 그림에 대한 자질을 현재 내가 일하는 분야에 접목할 수 있는 길을 찾아 응용력을 발휘함으로써 지금 나의 길에서 부족한 것을 보충해야 한다. 그것이 바로 융합이다. 

(276-7) 논어 위정편에  學而不思則罔 思而不學則殆 라는 구절이 있다. 배우기만하고 생각하지 않으면 어리석어지고 생각하기만 하고 배우지 않으면 위태로워진다는 뜻이다. 책을 몇권이나 읽었나요 라는 질문은 아무런 의미도 없는 질문이다. 이 질문은 당신이 읽은 책 중에서당신에게 영향을 미친 책은 몇권입니까 로 바꿔야 한다. 

▪ (295-8) 독서의 원칙 중에서 

독서 3: 한권의 책에 매료되면 가능한 한 그 반대 논리를 주장하는 책도 함께 읽도록 노력해야 한다. 그러지 않을 경우 독서로 인한 편협성에 빠지기 쉽다

독서 4 : 늘 새로운 것에 선의를 가질 것! 모르는 장르, 익숙하지 않은 분야의 책을 읽기 위해 노력해야 한다.  전공공부가 아닌 이상 익숙한것의 포로가 되면 독서에 의한 자기발전은 기대하기 어렵다 

독서 5: 완독, 다독 보다 중요한 것은 독서후의 사유다. 한권의 책을 읽으면 그 책을 읽는데 투자한 시간 이상 책에 대해 생각하는 것이 중요하다. 성찰의 실마리를 던져주지 못한 책은 시간을 파먹는 좀벌레에 불과하다. 

독서 9 : 중학생은 펄벅의 대지로 출발해 루신의 아Q정전, 위화의 가랑비속의 외침 등 중국문학을 거쳐

데미안, 싯다르타, 좁은 문, 변신, 오만과 편견, 노인과 바다 등 보편적 고전문학

고등학생은  시와 한시. 근현대한국소설. 카라마조프가의 형제들, 죄와 벌 등의 러시아 문학. 제3세계 문학

대학생은 역사, 철학, 사회학 등 인문학과 현대문학 과학서적을 일주일에 최소 2권 

# 철학을 통해 사유의 경계를 넓혀라
(181) 철학 자체가 사유라면, 철학사는 사유의 흐름을 보여준다. 만약 철학사를 건너뛰고 철학을 공부한다면 비약된 의식처럼 허술하고 기괴한 모형이 된다. 철학사는 당대의 사람들이 왜 그런 생각을 했는지를 알게 해준다. 왜 철학의 주제가 변주되었는지, 그리고 지금의 철학은 왜 등장했는지 알게 해준다. 시대별로 연대기를 구성하면서 하나의 흐름을 물길으로 보여주는 부감도 역할을 하는 것이다 

=> 한의학에서 의사학/각가학설을 공부해야 하는 이유가 바로 이것이다. 지금은 어떤지 모르겠지만 학부때의 각가학설 수업에서 아쉬웠던것은 어떤 의가의 주장, 치법, 저서 자체를 나열하는 것을 넘어서 큰 틀에서 한의학의 이론체계가 이렇게 변해왔고 고정된 한의학의 모습은없으며 음양오행이라는 사변적 개념들이 어느 시점에 덧씌워져 왔고 그것을 혁파하기 위해 예전부터 어떤 논의들이 있어왔는 가에 대한 큰관점을 학생들에게 알려줘서 예전의 의서나 혹은 현대의 강의들을 접할 때 어떤 마음가짐으로 접해야 하는가를 알려주는 수업이었어야 한다는 거다. 물론 내가 수업을 열심히 듣지 않아서 그때는 깨닫지 못했던 것일 수도 있다. 특히나 서양의학의 발전사와 비교하여 예전의 의서들은 치료법 면에서는 증례보고의 수준에 머물렀고 서양의학에서 통계학이 어떤 혁신을 불러왔는지, 통계학의 도입이 지금의 한의학과수준이 크게 다르지 않았던 근대의 서양의학을 어떤 방향으로 변화시켰고 우리는 어디로 나아가야 하는가에 대한 관점을 파괴적 의료혁신등의 저작과 함께 수업을 한다면 더 좋지 않았을까?

어쨌든 이 부분을 보면서 한의학을 공부할 때는 반드시 의사학적 기반을 가지고 있어야 한두 학설에 미혹되지 않을수 있으며 특히 송대 이후의 한의학은 사변적 특성이 심화되어 때문에 절대진리가 없을 수 밖에 없었다는 것을 이해해야 한다는 생각이 들었다. 

# 나의 존재는 무엇으로 증명하는가?
(75-76) 마이클 잭슨 이야기. 차라리 그에게 더 올라갈 자리가 있었다면 그것을 향해 질주 하면서 존재의 고독에 몸부림치지 않았을지도모른다. 인간은 관계에 사로잡혀 질주하며 그 관계 속에서 상대적 서열을 규정하면서 스스로 자위한다. 그러나 그것이 학업이건 돈이건 권력이건 모든 행위는 서열짓기에 불과하다. 내 서열이 높아질수록 나를 규정하는 관계어는 점점 늘어난다. 그리고 그 복잡한 층위에서 점점나를 잃어가는 것이다. 
(중략) 결국 우리는 내가 궁극으로 원하는 것이 무엇인지를 늘 물어야 한다
(중략) 성취의 행복은 그것을 의식하는 잠깐의 순간뿐이다 결국 우리가 획득한 것들은 찰나적으로 불쑥불쑥 떠오르는 자기만족에 불과하고대부분의 시간은 오히려 그것을 유지하기 위해 더 많은 희생을 요구한다. 

# 언어는 그 사람을 말해주는 지표다
특히 나의 언어생활을 돌아보게 해줬던 부분

(97-101) 
1) 말에서 중요한 첫번째 덕목은 호흡인데 호흡을 고르기 위해서는 대화도중 말을 하고 싶을 때 딱 2초만 쉬면 된다. 그사이 다른 사람들은더 많은 실수를 할 것이고 나는 2초간 호흡을 고르며서 내 말에서 치명적인 실수를 제거할 수 있다
2) 두번째는 설득력이다 
우리는 보통 다른 사람들의 의견을 들을 때 신중해 보이는 사람의 의견에 더 귀를 기울인다. 말을 많이 한 사람이 더 많은 대안을 제시하겠지만 그의 긍정적인 대안은 많은 말 속에 들어있는 다른 부정적 요인들에 의해 그 빛이 흐려져 결정적인 순간에 채택되지 않는다. 반면 신중한 사람의 말 한마디는 결정적인 순간에 빛을 발한다. 
말의 신중함은 후천적으로 기를 수 있다. 바로 말을 시작하는 타이밍을 늦추는 것이다. 한번 늦춤으로써 정제되고, 한번 늦춤으로써 신중함을 인식시키고, 한번 신중함으로써 한번의 실수를 피할 수 있다
3) 세번째는 분노를 다루는 것
나를 분노하게 하는 일에 즉각적으로 화를 내는 것은 분노의 상대를 확실하게 적으로 돌리는 가장 빠른 방법이다
4) 네번째는 진실성 - 실수는 바로 인정한다 
5) 다섯번째는 평가를 자제하는 것. 특히 사람에 대한 평가는 주의 한다
6) 여섯번째는 같은 말을 반복하지 않는 것

★★★말을 잘하기 위한 가장 좋은 방법은 평소 내가 많이 생각하는 부분에 대해서만 말하는 것이다. 대화중 모든 것에 대해서 말하기보다내가 평소 깊이 생각하지 않았던 부분에서는 듣기만 하고 생각이 정리되어 있는 부분에서만 의견을 피력하는 것이다. 그러면 타인은 내가하는 모든 말에 귀를 기울이게 된다. 

# 사회비판

(354-5) 수출 대기업에 집중된 지원

1) 환율지원 : 인위적으로 고환율을 지속함으로써 내수 부분의 구매력 저하(국민 다수의 희생)을 감수하면서 수출 대기업들에 해외가격경쟁력을 제공

2) 정책지원 : 세법상의 특혜와 저액특헤등을 제공해서 기업의 법인세 실효세율이 명목세율에 비해 현저히 낮다

경쟁사인 소니의 절반도 안되는 세금을 낸다. 이것은 물론 다른 납세자의 부담을 바탕으로 한 무위험이익

3) 금리 : 기업이 보유한 막대한 현금은 주식이나 채권의 형태로 투자되어 있다. 대신 기업운영에 필요한 자금은 은행의 저금리대출을 받아서 사용한다. 즉 저금리 은행상품을 빌려 투자하고 자신의 현금은 고수익 투자상품에 넣어두고 있는 셈. 은행의 예금을 빌려 사용하면 그이자는 비용으로 처리된다. 

(372) 선두의 역할은 추격이 아니라 길을 찾는 것이다

보릿고개를 넘던 시절 오로지 잘 살면 된다는 최우선 명제의 관점에서는 적당히 부패하고 부정하며 외면하고 짓밟는 것을 불가피한 선택이라고 판단했을 수 있다. 이것이 우리 기성세대들의 논지의 핵심이다. 하지만 시대성의 관점에서 보면 문제는 단순하지 않다.

어떤 논리가 시대성을 갖기 위해서는 당대를 넘어 다음 시대에도 받아들여져야 하기 때문이다. 이런 관점에서 보면, 추격성장기에 불가피하다고 여겨졌던 반민주적, 반인권적, 반노동적 행위들은 당대의 관점에서는 살아남기 위한 어쩔 수 없는 선택이었다는 당위의 여지를 남길 수 있다. 그러나 시대성을 결여되었다고 할 수 있다.

(중략) 결국 기성세대는 당대의 선택을 합리화하고 새로운 세대는 시대성의 관점에서 그것을 부정하게 되고 만다.

당대성의 관점에서 기성세대는 성공의 경험을 말한다. 경험은 무서운 것이다. 세상의 모든 주의주장 가운데 체험을 바탕으로 한 것만큼 강고한 것은 없다.  

[한의사의 서재 #87] 의학통계 기본개념과 정의에 대한 설명이 잘 되있는 책

일상진료에 바로 쓸 수 있는 임상통계학
노또 히로시 지음, 성윤경 외 옮김 / 대한의학서적 / 2009년 4월

이 책은 임상연구를 하기 전에 개념에 대해서 명확히 정리해주는 매뉴얼 같은 책.’ 닥터배의 술술 임상통계’나 김지형씨의 ‘한눈에 쏙쏙 의학통계 배우기’ 같은 책들이 실제 연구시에 어떤 통계법을 써 먹어야 하는지 바로 적용하기 위한 책이라면 이 책은 그런 책들을  읽기 전에 통계의 기본개념과 용어정의에 대해서 숙지하기 위해 그 보다 먼저 읽어야 할 책이다. 통계학의 기본개념을 알고 난 다음에 실제로 의학통계에서 어떤 상황에 어떤 검정법들이 쓰이는지 아는 것이 맞는 순서이기 때문이다. 다 알고 있는 내용이라고 생각했지만 막상 조금씩 부정확하게 알던 개념들, 모호하던 개념들을 다시 한번 정리. 전형적인 일본식 매뉴얼 스타일의 책 
특히 최근에 EDX 에서 Fundamental of Clinical Trials 강의에서 나왔던 내용들을 다시 한번 말하는 것들이 많아서 좀 더 도움이 되었던 듯. 

마침 2월 8-9 순천향대 SPSS 워크샵을 가게 되었는데 그러고 나면 통계 완전 기초서적은 더 안봐도 되지 싶다. 조금더 깊고 실제 써먹을 내용들을 다루는 책들을 봐야 할 듯. 본격적으로 신약개발에 필요한 의학통계학 2판을 오늘부터 보고 그 다음에 쭉쭉 통계학의 피카소는 누구인가, 한손에 잡히는 임상연구 3판, 생명과학연구를 위한 통계적 방법으로 통계책을 달려보자.

[1장] (16) 통계학적으로 유의한 차가 있는 결과라 해도 임상적으로 반드시 의미가 있다고 할 수는 없습니다. 임상연구의 결과는 사실이지만 그것이 꼭 진실이라고 할 수는 없다. 임상통계학에서는 오차, 불확실성을 객관적으로 평가한다. 

 (17) 임상연구를 평가할때는 치우침을 어떤 분석, 계산법으로 보정하고 있는지 음미하고 인과관계를 평가할 때는 confounding factor의 검증도 필요 

[2장] (18) 인간은 반드시 병태생리학적 이론대로 반응하지 않는다. 생물학적 지식은 어디까지나 가설에 지나지 않으며 임상연구에 의해 증명되어야 한다고 생각. 그와같은 사회적 요구에 대응해 50여년 전부터 역학적 사고방식을 임상의료에 적용하고자 하는 임상역학이 발달. 

이전까지의 병태생리학적(인과관계추구) 접근에서 현상(환자의 임상문제)을 출발점으로 한 발상으로 전환

(19) 임상역학과 EBM 모두 불확실성에 대처하는 중요한 행동양식. 실증적 사실을 기초로 정량적으로 사물을 평가해 불확실함 속에서 가장 합리적인 결단을 내리고자 하는 것. 

EBM은 임상적 능력을 대치하는 것이 아니라 기존의료의 결점을 보충하는 것. 

[3장] EBM은 최선의 의료를 제공하는 행동

(20) 1) 환자의 의향 2) 의사의 전문적 능력 3) 임상연구에 의한 실증보고 3가지를 통합해 판단을 내림으로써 최선의 의료를 제공하는 행동양식

=> 한의 임상에 대해 RCT내놓으라고 Evidence 가 없지 않냐고 무턱대고 비판하는 이들은 Evidene based medicine 즉, 근거중심의학에 대해서 전혀 모르는 사람들이다. 

EBM은 의사결정을 할 때 각 의료인의 임상적 능력이나 임상적 판단(=art) 과 신뢰할 수 있는 evidence (=science) 의 양면을 통합해 환자별로 최선의 치료를 하는 행동. 기존의 의학판단의 결점을 통합적으로 보충하고 개별화를 중시한 의료실천.  

EBM은 환자와 사회에 최선의 진료를 제공하는 것이 최대의 목적. 

[부록 1 EBM 총설] (186-188)

유명의학지에 실린 연구라고 해서 모두 신뢰할 수 있는 것은 아니다. 스스로 독해해서 신뢰도를 판단해야 한다. (critical appraisal) 

수량적 데이터는 환자의 가치관이나 QOL 등 정성적 틀 속에 있어야 비로소 의미를 가지는 것이다. 

정확한 임상진단을 내리기 위해서는 임상진단학의 능력이 반드시 필요하다. 그 기반이 되는 임상경험이나 환자가 안고 있는 문제를 진찰에 이끌 수 있는 능력 없이는 EBM을 실천할 수 없다. 

EBM은 의료의 옳고 그름을 판단하려는 것이 아니라 어디까지나 객관성을 부여하기 위한 행동양식 및 도구이다. 

[4장] 임상연구의 목적은 가설을 현실세계에서 검증하는 일

(22) 임상연구는 모집단의 일부(표본)를 대상으로 그 분석결과(사실) 로부터 모집단(보편, 진실)의 특징을 추론합니다. 

[6장] (26) 치료의 대상은 검사값이 아니라 환자입니다. 검사값이 개선되더라도 임상적으로 개선되지 않는다면 가치가 없습니다

질환의 Outcome 5D

Disease 질환의 발생 치유

Death  사망

Discomfort 정신 및 심리적 증상 불쾌감

Disability 신체적 증상

Dissatisfaction 불만족 

(27) Secondary Outcome 이 유의하다고 해도 어디까지나 primary outcome 이 아니라서 bias 가 많을 수 있다. 그래서 그 지표를 primary outcome 로 잡고 연구를 하면 유의하지 않은 경우가 많다.

[7장]     (28)  질환 +        질환 -

 위험요인 +     a                 b

 위험요인 -      c                 d

 기여위험도 (AR, Attributable Risk)  a/(a+b) - c/(c+d)

 비교위험도 (RR, Relative Risk)   [a/(a+b)] / [c/(c+d)]

marker : 인과관계가 없고 단순히 관련성만 있는 위험요인을 표지자(marker) 라고 한다. 

[8장] (30) 통계적 추론에는 추정(estimation) 과 검정(test) 이 있다. 

어떤 하나의 수치 점추정(point estomation) 이 아니라 불균일을 이룰 가능성을 고려하여 가능성이 있는 분포폭을 추정하는 것을 구간추정(interval estimation) 이라고 하며 이 구간추정으로부터 구하는 분포 폭을 신뢰구간이라고한다. 

95% 신뢰구간 :  조사연구를 100번 되풀이한 경우 치우침이 없다면 모집단의 추정값이 95회 존재하는 분포폭을 말하며 그 양단을 신뢰한계라고 한다. 

결과는 유의확률(p값) 과 신뢰구간으로 표시되지만 임상논문에서는 신뢰구간을 중요시. 

[9장]

(32) Selection bias : 임상연구에 참여하는 사람의 경우 일반적으로 병에 대한 관심이 높아 순응도가 높아서 실제 임상현장에서보다 치료효과가 높게 나올 수 있다. 특히 의료종사자를 대상으로 한 연구는 일반화할수 없는 경우도 있다. 

[10장]

(34) 관측값 = 진실값 + 오차

오차 = 치우침에 의한 오차 + 우연의 영향

우연에 의한 퍼짐을 반으로 줄이기 위해서는 샘플수가 4배 필요

우연에 의한 퍼짐, 불확실성은 계산이 가능하기 때문에 표본의 대표값으로부터 진실값을 추정해 관측된 차이가 우연에 의해 발생했을 가능성을 검정에 의해 평가할 수 있다. 하지만 치우침은 계산을 통한 보정 및 표준화는 가능해도 우연에 의한 오차처럼 예측치를 계산할 수는 없다. 

[11장] 임상연구 정선집

참고 : 네이버 블로그 포스팅 http://blog.naver.com/julcho/40201240040

[16장] (47) 위험요인, 예후 요인을 치료하고 교정하더라도 질환 발생률이 반드시 감소하지는 않는다. 

N of 1 trial - 개인 환자에 대해 복수의 치료를 하나씩 시험. 언뜻 비과학적으로 보이지만 정확한 치료방침을 세우고 객관적인 평가법을 도입한다면 그것으로도 얼마든지 과학적인 맞춤형 의료 

[18장] (51) 코호트는 공통의 특징을 가지는 하나의 연구대상군 

환자 대조군 연구에서는 상대위험도는 근사적으로 구할 수 있지만(오즈비) 절대적인 위험도차(기여위험도)나 이환율은 구할 수 없다. 

(52 코호트내 환자 대조군 연구 
- 녹차 섭취와 위암 발생의 조사를 목적으로 한 코호트 데이터를 사용해 헬리코박터 감염과 위암발생의 관련 조사 목적의 환자 - 대조군 연구를 나중에 재분석 가능. 장점은 검출력이 강한 가설 설정, 비용절약, 가설 검정에 필요한 표본수 최소화 

(54) 환자 대조군 연구에서는 왜 상대위험도를 산출하지 않고 오즈비를 사용하는 것일까?
코호트 연구는 증상이 발생하지 않은 사람 전원을 추적하기 때문에 그 중 발생한 사람의 수로부터 사건 발생률을 계산할 수 있다. 하지만 환자 대조군 연구는 발생 후에 단순히 환자와 대조군을 비교하는 것으로 사건 발생률은 계산할 수 없다

(55) 기술통계학은 제한된 표본 전체의 데이터를 사실 그 자체로 기술하는 것으로서 추측의 여지는 없다, 예를 들어 어떤 학교 1학년의 신장분석. 

(56-9) 표준편차와 표준오차
표준편차(Standard deviation) 한정된 표본집단 내에서 측정값의 분포정도를 표기하는 것
표준편차는 정규분포의 경우에는 평균값 상하 2표준편차 범위 안에 전체 데이터의 95% 가 분포하는 특성이 있다. 

표준오차(standard error) 표본의 평균값 혹은 비율로부터 모집단(진실)의 특성을 추측(신뢰구간의 추정과 검색)할 때 사용하는 것 
표본수가 많을수록 표준오차는 작아지고 표본의 평균값은 진실된 평균값에 가까워진다. 단 표준오차를 절반으로 줄이려면 표본이 4배가 필요 

(58) 변동계수 (Coefficient of Variation) : 동일한 개체나 검체를 반복측정 한 경우의 측정값의 표준편차를 평균값으로 나눈 것. 이 변수가 작을수록 검사의 신뢰도 및 재현성이 높아짐
intra assay - 동일검체를 분할해 동일한 기기로 측정
inter assay - 동일인의 검체를 다른 날 재측정

(62) 이상값
이상값이라고 해서 그것이 꼭 병적이라고는 할 수 없다. 
새로운 검사/치료법의 개발로 기준이 변할 수도 있으며 임상적으로 정상범위가 치료목표가 아닐 수도 있다. 치료의 대상은 환자이며 검사값 자체가 아니다. (치료에 대한 부작용으로 사망률이 반대로 증가하는 경우도 있다. 예를 들어 당뇨환자의 경우 한번에 치료목표값을 정상범위로 설정하면 저혈당의 위험이 늘어난다) 
분포가 치우쳐져 있는 경우에는 퍼센타일을 사용하는 것이 현실적이기도 하다
또한 이상값에는 위음성과 위양성값도 포함되어 있다. 

분포에서 벗어난 값은 정밀검사를 해야 하는 값일지 모르지만 빈도만을 기초로 해 이싱값을 정의하는 것은 통계학적으로나 임상적으로나 부적절한 경우가 많다. 

(64) 율 (rate)은 단위시간 내에 사건이 발생하는 수 또는 비율. 사건 발생속도. 율은 본래 속도를 의미. 단위는 건/년   인/년  %/년 등이 사용됨. 

유병률(prevalnece)은 어떠한 시점에서의 비율이고 발생률(incidence)은 관찰기간을 고려한 지표이다. 

발생밀도( incidence density) 기간 내 발생한 환자수 / 각 사람별 증상 미발생 기간의 총합 (인년수) 1년당 확률이나 발생속도로 일컬어지기도 한다

여기서 인년은 각 개인의 증상 발생까지의 추적기간(미증상 발생기간) 의 총합으로 연구시작시의 총인구 * (연구) 추적기간 이랑은 다르다. 

누적발생률(cumulative incidence) 기간 내 발생한 환자수 / 연구 시작시의 총 인구   . 사건 발생속도는 고려하지 않는다

유병률 (%) = 발생률(발생밀도) * 평균유병기간 

평균유병기간 = 유병률 / 발생률 (발생밀도) 

(66) 가능도비 : 민감도와 특이도를 하나로 합친 것  양성가능도비 = 민감도 / (1-특이도) . 검사 그 자체의 고유한 값이므로 검사전확률(유병률)의 영향을 받지 않는다. 

검사전 확률은 병력및 신체소견으로 부터 예상되는 질환의 확률

검사후 확률은 검사가 양성일 때 그 질환일 확률 (양성예측도)

검사후 확률은 검사전 확률에 좌우된다( 베이즈 정리) . 아무리 민감도 특이도 가능도비가 높아도 유병률(검사전 확률) 이 낮으면 위양성이 증가해 검사후 확률이 떨어진다. 

(70) ROC 곡선(Receiver characteristics operating Curve)에서 좌측 위 구석에 가장 가까운 점을 Cut - off value 로 설정하면 민감도 및 특이도가 이론적으로 최적이 된다

민감도가 높은 검사는 진단을 하지 못하고 지나칠 확률을 줄이고 싶을 때 선택 : 암의 조기진단시 치료가 가능한 경우

특이도가 높은 검사는 과잉진단을 하면 침습적인 치료나 추가적 검사로 사회적, 정신적, 금전적 신체적 비용을 유발할 때 확정진단 시에도 특이도가 높은 검사를 선택 . 유병률이 매우 낮을 때에도 검사후 확률을 높이기 위해 (위양성을 줄이기 위해) 특이도가 높은 검사를 선택

ROC 커브는 세로에 민감도, 가로에 위양성률을 위치시킨 검사의 진단특성곡선

AUC (Area Under Cureve) 가 넓을 수록 우월한 검사지만 면적에만 매몰되면 민감도, 특이도, 가능도비등의 검사특성을 잊게 된다. 

민감도, 특이도 가능도비의 95% 신뢰구간 구하기 

(74-5) 검사후 확률을 높이기 위해서는 1) 면담 및 진찰을 통해 환자의 배경인자, 증상, 병력, 진찰소견 문헌 정보를 참고로 해 실제 환자에서 가능성이 높은 감별진단으로 추려가면서 그 가능성을 산출해서 검사전 확률을 높이거나, 2) 가능도비가 높은 검사를 선택 해 검사후 확률을 높이는 것이 중요하다. 일반적으로 가능도비가 5를 넘으면 유용한 검사로 간주된다. 마찬가지로 음성가능도비 는 0.2 이하이면 유용한것으로 간주. 

질환의 가능성을 생각하지 않은 채 막연히 검사를 하면 임상적 판단이 어려워진다

검사전 확률(유병률) 으로 부터 검사전 오즈를 구할 수 있다. 

검사후 오즈 = 검사전 오즈 * 가능도비

검사후 오즈로부터 검사후 '확률' 을 구할 수 있다 

O = P / (1-P) 이다 여기서 거꾸로 확률 P = O / (1+O) 라는 것을 알수 있다. 따라서 검사후 확률 =  검사후 오즈 / (검사 후 오즈 +1)

[예시] 관상동맥질환에서 운동부하 심전도의 민감도는 61% 특이도는 70%라고 가정해보자. 어떤 65세 여성이 흉통을 호소하며 병원을 찾아와 진찰한 결과 관상동맥질환일 검사전 확률이 50%로 예측되었다고 생각해보자

양성가능도비는 0.61/(1-0.70) = 2.03

검사전 오즈는 0.5 / 0.5 = 1

따라서 검사후 오즈는 1* 2.03 = 2.03

검사후 확률은 2.03 /3.03 = 0.67

검사 결과 양성이라면 검사후에 질환이 양성일 확률은 67%로 상승하였다.

Fagan' s nomogram 을 이용하는 경우도 있다.

Medcalc 등의 통계프로그램에서도 계산 가능

(82) 임상적 유익성

아무리 위음성, 위양성이 적다 하더라도 검사 결과에 따라 예후나 치료방침이 변하지 않는다면 임상적 유익성이 없을 뿐더러 불필요한 추가검사나 비용증가를 초래. 만약을 위해, 혹은 ‘검사부터 하자’는 정당화 될 수 없다. 스크리닝의 목적은 조기발견 및 조기치료에 의해 예후를 개선하고자 하는 것. 

(89)위약의 필요성
평균으로의 회귀라는 통계학적 현상에 의해 언뜻 효과가 있는 듯 보이는 경우가 있다

(90) 
ITT 분석
Worst case scenario - 중도탈락자를 이벤트 발생으로 처리하는 것
On treatment 해석 - 실제 치료내용을 기초로 해석. 약효자체를 평가할 때는 적당하지만 ITT해석은 현실의 복용상태까지 반영해 치료의 부정적 효과와 작용도 평가할 수 있기 때문에 임상에서의 치료행위 자체의 효과 및 유효성 검토 가능

Effectiveness - ITT . 순응도등 현실을 반영
efficacy - on treatment

(94) 예후요인과 임상요인은 꼭 일치하지는 않는다
카플란 마이어 법을 이용한 그래프는 가상 그래프로서 실제수를 그대로 반영하지 않으므로 주의가 필요

(95) 사망률 과 치사율
사망률 : 사망자수 / (사망자 + 완치자 + 현재 이환중인 환자)
치사율 : 사망자수 / (사망자 + 완치자)

(98) 임상연구는 무엇을 규명하고 싶은지 가설로 설정, 명문화 하는 것으로부터 시작된다

문득 생각이 나서, 아무 계획없이 실시하는 데이터수집은 바이어스로 인해 방향성을 잃을 뿐 아니라 통계적 유의성이 없다면 정말로 차이가 없는 것인지 아니면 디자인 및 표본수 문제로 차이를 검출할 수 없었던 것인지 구별할 수 없게 된다. 통계적 유의성이 있어도 우연인지, 편견이나 교란변수 때문인지 알수 없게 된다. 따라서 적절한 평가를 위해서는 연구 시작전에 미리 연구가설을 세우고 그것을 기초로 프로토콜 작성

# EBM의 순서
1) 임상문제의 도식화 - 임상연구의 가설구성과 비슷
2) 문헌검색 - 가설검정이 올바르지 않은 문헌 제외 
3) Critical Appraisal : 결과의 타당도와 중요성의 검정
4) 임상판단 : 실제 환자에 대한 적용

# 가설 검정형 연구와 가설제시형 연구
학회수준의 발표나 증례보고는 가설제시의 수준으로 가설을 사전에 설정하는 것이 아니라
데이터 분석후 사후에 가설을 제시
결정적이지 않아서 에비던스로의 수준은 낮지만 무의미하지는 않다 

가설검정형 연구는 endpoint 의 숫자가 적지만 가설제시형 연구는 많다. 
가설 검정형 연구는 기존에 이 가설을 입증할 만한 연구들이 존재한다

(101,118) 통계학적으로 유의한 차이가 있다는 것과 임상적인 의미가 있다는 것은 별개이다
논문의 결론은 어디까지나 저자의 해석일 뿐이다. 

애시당초 가설단계에서 임상적 의의가 없다면 굳이 검정을 할 필요도 없다 

얼마 안되는 미미한 차이라도 표본수를 늘리면 유의차가 발생할 수 있다. p값이나 신뢰구간으로만 판단하지 말고 임상적 의의 특히 절대위험도나 NNT도 합쳐서 평가해 볼 필요가 있다. 

[참고] 골다공증에서 T값은 30세의 평균값을 기준 Z값은 같은 연령, 성별을 기준으로 한 값

(102) 내적타당도 - 연구 결과 자체는 사실일지 몰라도 그것이 진실은 아닐수도 있다. 우연이나 바이어스가 있을수도 있다. 

(104) 귀무가설과 검정
임상연구는 표본을 분석하는 것이고 검정은 표본분석결과를 바탕으로 모집단(진실)의 추정값을 평가하는 것 

검정 : 검정이라는 것은 표본의 분석결과(사실)을 바탕으로 진실값의 확률적 판단을 하는 것
일단 무엇이든 검정한다는 식의 발상은 버릴 것. 
BIAS가 없거나 보정될 수 있다면 우연의 영향에 의한 오차 (random error)는 통계학상 계산이 가능하여 지정 및 평가도 가능. 이러한 통계학적 검정에 의해 확률을 기초로 한 객관적 평가가 가능해짐
많은 검정법이 정규분포를 가정해서 실시되지만 일단은 데이터 분포형을 확인해 그에 맞는 가설검정법을 선택해야 하마 

귀무가설 : 두 군과의 차를 증명하는 검정에서 '차이가 있다'는 것은 주관적으로 완전히 실증하기에는 어려움이 따른다. 그래서 '차이가 없다'는 것을 가정(귀무가설) 한다. 단 우연의 영향은 끊임없이 존재하므로 '차이가 없다'는 것도 사실 실증하기는 불가능하다. 
따라서 실제로 나온 차이가 우연의 영향으로 발생한 (본래는 차이가 없는데 어쩌다가 발생한) 확률을 계산해 그 확률이 작다면 차가 우연히 발생한 것으로 생각하기 힘들기 때문에 귀무가설을 기각하고 유의한 차이가 있음으로 판정 
- 검정을 위한 통계학 상의 가설로 임상연구 그 자체의 본래의 가설 (연구가설 혹은 작업가설) 이 아니다 


(108) 단측검정을 실시하는 경우
이미 선행연구가 진행되서 치료군이 대조군에 비해 열등하지 않다는 방향성을 가진 연구가설인경우에는 단측검정 실시


(109,118) P-value
p-value 가 작을 수록 차이가 있다는 것이 '확실해진다' 라는 뜻이지 차이가 '크다' 라는 의미는 아니다 
유의확률은 귀무가설을 잘못해 기각하고 말 가능성(위험성) 을 뜻한다 
하지만 이 유의수준 0.05 라는 것은 관습 및 합의를 기초로 한 것으로 임상적 및 과학적 근거는 없다. 그래서 P값 수치를 직접 표현하기도 한다 

.(119) 증례 보고는 가설의 제창에 지나지 않는다 연구 전에 가설이 세워지지 않은 것은 한계점이다

(123) ebm의 대전제가 되는 것은 임상능력과 의사소통 능력 - 무조건적인 검사 중심주의를 탈피해 병력과 신체소견을 중시하는 기초진단학을 원점부터 공부필요 
근거를 기초로 한 의학이지 에비던스 지상주의가 아니다 

비판적 읽기는 임상경험이 없어도 가능하지만 ebm의 실천은 임상능력이 있어야 가능

(125) 그 시점에서 신뢰할 수 있는 최상의 근거를 이용
하지만 에비던스로 임상적 결단을 내리라는 것은 아니다 최종판단은 환자를 가장 잘 이해하고 있는 주치의를 중심으로 판단
각 목적별로 적합한 연구
진단 - 이환 가능성 높은 환자 대상의 단면적 연구 / 예후 - 초기부터 추적관찰하는 코호트연구 / 치료 예방 - rct / 병인 위험요인 - 코호트, 환자 대조군 연구 / 부작용 - 모든 디자인 

(127) 가이드라인
근거가 되는 임상연구의 수준과 참고문헌을 명기하지 않으면 이용할 필요 없다

(129) 임상통계학은 경험을 부정하거나 대체하려는 것이 아니다
임상통계학은 이론 및 임상능력 경험으로 처리할 수 없는 회색영역에서 힘을 발한다 

유병률은 역학적 조사로 알수 있지만 검사전 확률은 주차의의 경험이 가장 중요

(유병률은 집단에 대해서 검사전 확률은 개인에 대해서 이용) 

(130) 일반적으로 상대위험도의 감소는 인종이나 위험인자에 관계없이 보편적이나 절대위험도는 다르다

(132) 상관 - 직선 이외의 관계는 상관계수로 불분명하므로 산포도를 확인할 필요
로지스틱 회귀분석에서 본래 오즈비는 환자 대조군 연구에서 사용하는 것이지만 표본수가 많으면 상대위험도에 가까워지므로 코호트 연구에서도 사용가능

(134) 일반적으로 추적률이 80%를 밑도는 경우에는 타당도와 정밀도가 저하 
[인과관계 판단조건]
관련의 시간성 - 사건발생전에 폭로되었나
관련의 견고성 - 양 반응 관계가 성립되는가
관련의 특이성 - 질환이 있는 곳이 요인이 존재하고 요인이 있으면 질환이 존재하는가?
관련의 일치성 - 관련의 보편성 (사람 장소 시간) 을 나타내는 연구가 있는가
관련의 적합성 - 기존지식과 모순되지 않는가

(136) 신뢰도와 타당도
타당도 - 정말로 목적으로 한 것을 측정하고 있는가 유효성 / 우연의 영향에 의한 분산(random variation)
신뢰도 - 재현성 정밀도 / 관찰자 간의 일치성

연속값은 타당도(치우침 진실에서의 어긋남) 신뢰도(변동계수)
범주형은 타당도 (골든 스탠다드를 기준으로 한 민감도 특이도) 신뢰도(신뢰구간)

(144) 진단의 과정과 증상, 신체소견 / 스크리닝

임상진단은 환자의 주소에서 시작되어 병력, 신체검사 소견등의 단계를 밟아나가서 감별진단을 좁혀가다가 최종적으로 특이도 높은 검사로 진단을 추려낸다 (참고 SPPIN) 

따라서 병력청취나 진찰은 막연히 하는 것이 아니라 항상 감별진단을 염두에 두면서 전개한다. 그렇게 함으로써 중점을 둬야 할 병력상의 포인트나 진찰해야 할 신체소견이 명확해진다. 

국내 진단학 교육에서는 환자면담이나 진찰을 형식적으로 가르칠 뿐 실제 임상에서는 즉시 검사로 건너뛰어 이상검사값을 찾아내는 것이 현실이다. 하지만 그러면 검사전 확률이 낮아지므로 위양성만 증가해 검사의 유용성이 떨어진다. 절대적인 확정적 검사는 없기 때문에 결과적으로 불필요한 검사만 늘어나 버린다. 

★★★ 임상소견도 검사이다 -

증상, 신체소견 등의 임상소견은 민감도, 특이도, 가능도비를 갖춘 훌륭한 검사이다.

임상소견으로 감별진단의 확률을 크게 변화시킬 수 있으므로 ★★★  대부분의 질환은 환자면담과 진찰만으로 진단이 가능하다. 진단을 한다는 것은 유병률에서 시작해 다양한 정보를 기초로 질환 확률을 높여나가는 것

참고문헌 ) The Rational Clinical Examination (JAMA) 

# ★★★ 검사를 하기 전에 검사 결과에 따라 진단의 확실성이나 치료방침이 변하는지 검토하는 것이 중요하다 

언제 검사나 치료를 할 것인가?  - 

검사전 확률이 낮고 검사에 따라서 검사후 확률이 높아질 확률이 높아질 가능성까지 낮다면 굳이 검사나 치료를 할 필요는 없다 

반대로 검사전 확률이 높다면 검사를 해도 검사후 확률이 많이 높아지지 않기 때문에 검사 없이 그대로 치료단계로 넘어간다

그 사이에 속하는 회색영역에서 유효한 검사를 추가해 검사후 확률을 높인 후에 치료에 들어간다. 이경우 진단 과정 속에서 질환 확률이 치료역치를 넘은 시점에서 치료를 시작한다. 치료 역치는 검사전 확률(유병률)과 치료에서 얻어지는 편익에 의해 결정되며, 의사의 경험이나 환자의 의향에 따라 좌우된다. (검사후 확률과 질환을 치료해야 할 질환확률 즉 치료역치를 비교해 검사를 하는 것이 의미가 있는지 결정한다는 의미) 단, 치료법의 유효성이 증명되어 있어야 한다.   진단 확실성이나 치료방침이 변하지 않는 검사라면 오진, 비용, 위해가 늘어날 뿐

물론 긴급성이 높은 질환은 치료를 우선 

의학적으로 증상을 설명할 수 없는 경우에는 어떤 검사를 해도 진단으로 이어지지는 않는다 

=> 한의학적 치료범주에 해당할 수 있다. 

# 임상방침의 결정과정

1) 질환의 특성( 중증도, 긴급도, 예후) 평가

2) 유병률 및 검사전 확률 산정

3) 치료 역치의 평가

4) 검사를 하는 의미 확인 ( 검사후 확률이 높아질 가능성이 있는가?)

5) 검사후 확률 산정

6) 치료법의 효용, 위해, 비용 평가

(151) 스크리닝 검사 

타당도(민감도, 특이도)가 높은가? 신뢰도(재현성, 정밀도)가 높은가 확인

아무리 정확하고 안전한 검사라고 해도 수진률이 낮거나 진단된 환자의 그 후의 치료에 대한 순응도가 낮으면 검진으로서의 의의가 떨어진다

너무 희귀한 질환이나 중증도가 낮은 질환이라면 스크리닝 검사를 할 가치는 아무래도 줄어든다

(151) 새로운검사

새로운 검사가 등장하면 1) 결과를 어떻게 해석할 것인가? (타당도는 확립되어 있는가?) 2) 치료방침이 변하는가? 3) 예후가 개선되는가? 4) 비용과 편익의 균형은 이루어지고 있는가? 를 먼저 고려하는 것이 중요

 (156) NNT

NNT가 100명이라면 100명에게 약을 처방해야 비로소 한 사람의 사건 발생이 줄어드는 것이므로 언뜻 효과가 작은 듯 보일지 모릅니다. 그러나 ★★★ 전국적인 규모로 생각하면 예를 들어 고지혈증과 같이 환자의 수가 100만명이나 되는 질환에서는 투약에 의해 1만명의 심근경색을 예방할 수 있게 되므로 그 의의는 결코 작지 않다. 이는 사회적 영향이 큰 감염병에 대해서도 같다. 

NNT = 1/ARR = 1/ (PEER * RRR) 

PEER은 대조군의 사건 발생률. 즉 절대위험도 감소를 계산하지 않아도 구할 수 있다. 

[그림2 ] NNT를 산출하는 계산도표 

(153) 오즈비, 상대위험도, 상대위험도 감소의 표준오차와 신뢰구간의 산출방법

P. 153 그림 참조

(158) 생존곡선

생사불명의 탈락한 증례의 추적을 중단(Censor)으로 하고 각 관측구간에서 실제로 생사를 확인할 수 있는 대상자의 수를 분모, 생존수를 분자로 한 비율을 기초로 생존곡선을 순차적으로 그려나간다 . 따라서 생존 곡선은 연구 시작시의 대상자 전체에서 차지하는 각 시점의 생존자의 실제비율이 아니라 추적시간마다 분모가 달라지는 가상계산값이 된다. 

탈락이 되는 사례는 추적을 종료하기 직전에는 생존하고 있지만 종료 후 어느 정도나 생존하는지는 불분명하다.Kaplan - Meier 해석법은 도중에 중단된 증례를 관찰할 수 없었던 부분은 그 이상 장기에 걸쳐 관측된 증례의 생존률에 따른다는 가정을 기초(단위 측정시간마다의 사건 발생률로부터 누적 사건 발생률의 추이를 추측)로 하고 있다. 

사건 발생곡선이나 생존곡선을 읽을 때에는 표시되는 것이 실제 사건수인지, 추정에 의한 것인지 주의 

(163) 샘플수의 산정

임상연구 표본수를 산정할 때 예비 연구등을 기초로 산출하지 않고 적당히 계산하면 유의하지 않은 결과가 나왔을 때 정말로 이 연구의 결과 가치가 없는 것인지 혹은 표본수가 적어 유의하지 않은 것인지 구별할 수가 없다. 

대규모 연구는 반대로 표본수가 많이 통계학상 유의차가 나온 것일 뿐 임상적 의의가 적은 경우도 있으므로 표본수 만으로 임상연구의 가치를 결정해서는 안된다. 

드문 질환을 확실하게 검출해 내려면 관측대상 수는 발생률의 역수의 3배 이상이 필요하다 

신뢰구간이 넓다고 해서 꼭 타당도가 낮은 것은 아니다. 

[Critical Appraisal 사례1 172-175]

이 연구를 통해서 

hs-CRP 자체가 원인물질인지, 단순한 마커인지는 완전하게 구명되어 있지 않다. 

hs-CRP가 콜레스테롤 보다 영향도가 크다는 결과가 나왔다고 하더라도 그것이 위험요인으로 LDL 콜레스테롤을 대신할 수 있다는 뜻은 아니다. 

[Critical Appraisal 사례2 176-180]

이 연구는 검사의 진단특성을 해석하는 것이 목적이므로 생명예후에 대한 영향은 불분명하며 피폭량도 무시할 수 없을지 모른다. 

고도의 의료기관에서 숙련된 의사에 의한 삼차원 CT 진단은  타당도가 높았다. 하지만 미소병변의 민감도 및 특이도가 낮다.

폴립을 모두 절제하거나 대정내시경으로 확인해 결정한다면 처음부터 대장내시경을 하는 쪽이 유효성이 높을 것이다. 

평탄형 폴립은 CT로 검출이 불가능 하며 일반의료시설에서는 민감도 특이도가 낮아서 CT가 대장내시경을 대신하는 것은 이 연구가 발표된 시점에서는 결론 내리기 불가

[Critical Appraisal 사례3 181-184]

여성호르몬 심혈관 위험. 여성은 여성호르몬의 영향으로 심혈관 위험이 적은것으로 알려져 있다. 하지만, 이론을 기초로 장기간에 걸쳐 실시된 치료가 임상시험의 보고에 따라 중지, 변경되는 예시. 병태생리학이라는 이론이나 경험에는 한계가 있다. 

또한 관찰연구(Nurse's health study)의 결과를 RCT(WHI 연구) 가 뒤집었다. 

하지만 이 당시 이 연구로 최종판결을 내릴수 없었다. 그러나 그 당시 시점에서 입수가능한 최선의 실증이라는 임상적인 의의를 가졌던 연구. 

복약순응도가 40% 로 낮았다는 것도 고려사항 

[부록3 추천도서]

http://blog.naver.com/julcho/40185683486

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