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신약개발에 필요한 의학통계학 - 임상시험 통계분석, 2판
강승호 지음 / 자유아카데미 / 2013년 2월
평점 :
구판절판
결국 이책은 bias 를 어떻게 최소하 하느냐를 위한 책
임상연구에 있어서 그 많은 행정적, 이론적 내용은 결국 어떻게 bias 를 줄여서 신뢰할 수 있는 자료를 얻어서 유효성을 보고하고 피험자의안전성을 확보할 수 있느냐 라는 관점을 가지고 공부해 나가면 좀 편하지 않을까.
특히 기억에 남는 구절 하나가 "무작위배정이란 매우 간단한 개념이라 많은 사람들이 그 중요성을 간과하지만, 무작위배정이야말로 임상시험 후 과학적으로 타당한 결과를 이끌어 내게 해주는 대단히 중요한 도구인 것이다.
[1장 신약개발과 임상시험에 대한 개요]
(12) 먼저 계획을 세우지 않고 대충 자료를 얻은 후 온갖 가설과 모형을 적합시켜 보는 일은 모두 잘못된 것인가?
이런 분석을 단지 탐색적 결과로만 해석한다면 잘못되었다고 보기 어렵다. 그 결과에 확증적 의미를 부여하지 않는다는 뜻이다
∎ (13-4) Statistical Analysis Plan (SAP) 와 Blind Review
예를 들어 원래는 t검정을 하려고 했는데 정규성이 가정이 적절하지 않아서 윌콕슨 순위합 검정을 하는게 적절하다고 판단되면 어떻게 해야 하나?
맹검을 해제하기 전에 SAP를 확정해야 한다. SAP는 임상시험계획서에 쓴 내용보다 좀 더 자세한 통계적 내용을 기술하도록 되어 있다.
Blind Review 는 맹검을 해제하기 전에 치료제를 표시하는 변수가 아예 없는 상태의 자료를 검토하는 것이다. (왜냐하면 A,B 등으로 표시하면 약효나 부작용으로 추정가능)
SAP와 Blind review 는 자료를 다 모으고 통계분석 방법을 수정할 마지막 기회를 준다 . 최종 수정된 SAP에 명시된 통계방법으로 분석된결과만 확증적 결과로 인증받고 나머지는 탐색적결과나 민감도 분석 정도로만 이용
∎ (16) 나중에 더 나은 통계방법을 알았다면 변경이 가능한가?
더 나은 통계방법을 알게 된 시점이 핵심적인 요소
맹검 해제전 : 가능 / 맹검 해제 후에는 원칙적으로 불가. 심사기관이 판단. 생동성 시험의 추가시험의 경우에는 허락해준다. Blind review에서 SAP를 철저히 검토할 것.
∎ (18) 통계분석에 관련된 최종책임은 통계전문가에게 있다
∎ (20) Crossover design
복제약 허가시의 생동성 시험에 많이 사용
장점 : 자신이 대조군이라서 효율적으로 치료제 효과 차이를 알 수 있고 검정력이 커져서 표본크기를 줄일 수 있다
단점 : 잔류효과 / 질병이 만성적이고 안정적이어야 한다 / 한 치료제에서 결측치가 발생하면 분석 복잡
∎ (20) Factorial Design
복합제 개발을 위한 임상시험에 많이 사용
치료제 A 와 B의 교호작용(Interaction) 조사 가능
교호작용이 없으면 평행설계(parallel)보다 절반의 표본크기 가능
∎ (22-3) 임상적 유의성과 risk - benefit analysis(위험/편익 분석)
임상적 유의성은 시험약의 약효의 크기를 평가하는데 통계학적으로는 약효의 크기에 대한 점추정치와 95% CI를 구하게 된다
임상적 유의성이 특정 약효에 대한 개념이라면 위험편익분석은 좀 더 큰 개념. 특정 피험자에게 이 약이 사용되어서는 안되며, 일부에서는용량을 조절해야 하는지 등에 대해 고려한다. 전혀 수량적이지 않고 주관적인 판단을 하게 된다.
∎ (25) 우위성 검정(superiority test)
∎ (26) 동등성 검정 (Equivalence test)
생동성 시험에서는 90% 신뢰구간이 사용된다
∎ (26) 비열등성 검정(non - inferiority test)
주평가 변수는 대조약과 비슷하지만 독성이 덜하거나 싸거나 순응도가 높거나 하는 장점이 있는 약물에 대한 연구
하지만 비열등성 검정을 하는 가장 중요한 이유는 ★★★ 심시기관으로부터 시험약의 시판허가를 위해 실시하는 경우다. 과거 다른 임상시험을 통해 이미 약효가 증명된 활성대조약이 있고 위약을 쓰는 것은 윤리적으로 허용이 안되는 경우, 이미 위약보다 효과가 우월함이 입증된 활성대조약에 비해 신약이 효과가 열등하지 않음을 입증해서 시험약과 가상의 위약을 간접적으로 비교하여, 시험약이 가상의 위약보다약효가 우월함을 보이고자 하는 것.
만약 단측 신뢰구간을 사용한다면 97.5% 신뢰구간을 사용해야 한다.
∎ (30) 신약의 범위
새로운 적응증 / 새로운 제형 / 복합제 /새로운 용법/ 새로운 용량/ 새로운 인구집단
으로 indication 을 늘린 경우도 해당 (이런 경우에는 자료제출의약품에 해당)
∎ (31) 왜 이렇게 통계분석 방법이 복잡한가?
위약이 아닌 활성대조군 - 비열등성 시험
결측치 분석방법
질병의 성격에 따라 : 항암제는 활성대조군을 쓰며 위약효과가 거의 없다 / 우울증은 신약, 활성대조약, 위약 이렇게 3군으로 설계 / 천식 -교차설계 / 복합제 - 요인설계
더 검정력이 높은 통계방법 사용 (즉 피험자수가 줄어서 시간과 비용을 절약) : 공분산분석을 통해 검정력을 높인다
다중검정 - Bonferroni 방법을 사용하면 다 해결이 되지만 더 높은 검정력을 위해서 집단 축차디자인이나 adaptive design 이 존재
주평가변수가 연속형(공분산), 이분형(로지스틱회귀) , 생존기간(생존분석) 등 다양하기 때문
∎ (33) 심사기관의 첫번재 목표는 제 1종 오류를 유의수준 이하로 통제하는 것
심사기관에는 1종오류가 중요한 문제.
검정력이 낮은 것은 제약회사에게 치명적이지만 검정력이 낮은 연구를 시행하는 것은 사회적으로 손실이긴 하다.
나머지는 내 블로그에서 확인
http://blog.naver.com/julcho/40207295594