인간은 죽음을 인식하는 인지능력을 갖고 있기에 그것을 두려워하고 피하려 한다. 하지만 의외로 담담히 받아들이려는 태도를 갖고 있기도 하다. 스티븐 케이브란 사람은 이런 죽음을 피하려는 불멸성의 추구야말로 인간문명의 원동력이라 칭한 바 있다. 죽음에 대한 인간의 전략은 크게 4가지라 볼 수 있다. 최대한 오래 살려고 하기(진시황이 한 짓이다, 물론 오히려 빨리 죽었지만), 죽은 뒤 육체의 부활(예수나 미이라 등이다.), 영혼으로 이어지기(대개의 종교가 근거 없는 내세를 약속하고 현실에서 물질, 정신적 행위를 요구한다), 작품, 기념품, 생물학적 자손들로 유산 남기기다.(가장 현실적인 행위다)
지난 150년 간 인간의 수명은 2배 가까이 늘었다. 그렇다고 늙은 노인이 200세까지 사는 것은 전혀 아니다. 과거 평균수명은 30세 정도로 극히 낮았는데 이는 사람이 30세에 죽는 것이 아니라 유아 사망률과 질병등으로 요절하는 사람이 수치를 낮춰왔기 때문이다. 이 시기를 운 좋게 넘긴 사람은 지금 만큼은 아니어도 충분히 오래 살았다. 때문에 평균수명의 연장은 요절하는 사람의 수를 크게 줄인 것에 기인하지 인간 자체의 수명을 늘린 것은 아니다.
인간이 죽는 이유는 생명체를 유지하는 기제에 문제가 생겨 결국 총체적인 붕괴로 이어지기 때문이다. 인간 DNA에는 발달과 성장, 생명유지를 위한 단백질을 생성하는 설계도가 있다. 이는 매우 정교한 복제능력을 갖고 있지만 실수라는 것을 하며 이것을 수정하는 기제도 갖고 있다. 하지만 이는 나이가 들수록 점차 붕괴한다. 이렇게 연령이 높아지며 점차 망가져가는것을 노화이론이라 한다. 이 이론은 몸은 나이들어 죽기 전 유전자를 전달할 수단일 뿐이기에 몸이 유전자 입장에선 일회용이니 임무를 마치면 점차 노화하여 폐기되는 것이라 생각한다. 그리고 세대를 거듭하면 생식세포는 기존 부모가 갖고 있던 노화의 표지나 후성적 표지를 모두 초기화해 젊고 건강한 세대를 다시 만들어 내어 진화한다. 그리고 이런 기제는 부모 자식이 뚜렵이 구별가능한 생물일 수록 잘 나타난다. 그리고 유성생식을 하는 생물에게서도 잘 드러난다. 성이 진화한 이유는 각 부모에서 유래한 유전자를 다양한 방식으로 조합해 유전적 변이를 이뜰어내고 이를 통해 환경변화 적용력을 높이기 위해서다. 결국 성별을 분리한 대가는 죽음일지도 모른다. 무성생식 생물은 죽음이 유성생식 종만큼 뚜렷하진 않기 때문이다.(스스로가 복제되거나 다시 시작하는 경우가 많다. 물론 복제의 회수에 한계는 있다.)
동물의 수명엔 큰 차이가 있다. 이는 대사율과 관련하는데 동물의 대사율은 뭄무게의 (3/4)의 제곱에 비례한다. 그래서 동물은 클수록 대사율이 낮다. 포유동물의 심박수는 평생 15억회 정도다. 대사율이 느리면 심박은 낮고 그래서 오래 산다. 이런 모든 관계는 마치 생명의 자연적 한계가 설정되었다는 느낌을 준다. 큰 동물의 대사가 느린 이유는 신체가 크기에 표면적이 적어 체온 유지에 유리해 대사를 낮게 유지할 수 있고, 포식당할 확률이 적어 오래 살며 새끼를 키우는 것이 더 적응적이기 때문이다. 작은 생물은 정확히 반대로 표면적이 넓어 체온 유지가 어려워 대사가 빨라야 하고 잡아먹힐 확률이 높아 긴 수명을 설계하는 것이 비적응적이다.
이런 이유로 수명지수란 것이 있다. 신체크기와 평균수명간의 비례 관계를 나타낸 것으로 대부분의 동물은 1이다. 인간은 이것이 무려 5로 이는 인간이 신체크기에 비해 5배나 긴 수명을 보인다는 의미다. 인간은 의례적인 경우로 인간보다 높은 수명지수를 보이는 생물은 포유동물 중 19개 종 뿐이다. 그 유명한 벌거숭이 두더지 쥐가 있고, 나머지 18종은 모두 박쥐다. 박쥐는 포식확률이 낮은 조류이고(그래서 조류들은 대개 몸집에 비해 수명이 길다), 여기에 포식자가 침입하기 어려운 동굴에 거주하며 그나마도 거꾸로 매달려 있어 잡아먹힐 확률이 극히 낮다. 여기에 동면까지 취하기에 이들의 대사속도는 더욱 느리다. 이런 박쥐의 수명지수는 무려 10에 달한다. 이제 책에서 제기하는 노화의 원인을 살펴보자.
1.DNA의 문제
유전자에 기록된 가장 중요한 정보는 단백질을 만드는 방법이다. 신체를 조립하는 조직이니 이것을 만드는 방법은 신체를 구성하는 것이 된다. DNA는 디옥시리보스라는 당과 인산염이 번갈아가면서 늘어서 골격 가닥을 이룬다. 그리고 각각의 당분자는 네 가지 염기인 A, G, T, C와 결합해 정보를 부호화한다. 이 분자들이 특정한 순서로 늘어놓여 의미와 정보를 전달한다. 그리고 A-T, C-G만 결합한다. 그래서 한 쪽만 알면 반대를 알 수 있고 이 때문에 한 가닥만 분리하여 복제가 가능하다.
DNA에서 유전자를 부호화한 부분이 북제되어 RNA를 생성한다. RNA는 한 가닥이고 리보스라는 당으로 구성된다. 그리고 T대신 V염기를 쓰는게 차이점이다. 일부 RNA는 단백질을 만드는 기계의 부푼 역할을 한다. 유전자의 활성을 켜고 끄기도 한다. 구분은 위해 유전자 복사와 관련한 RNA를 mRNA라 한다.
단백질의 원료인 아미노산의 생성엔 문제가 있다. 그것은 20개인 반면 설계도인 유전 염기는 4개이기 때문이다. 그래서 염기를 세 개씩 한 단위인 코돈으로 묶어 스며 한 코돈이 한 개의 아미노산에 대응한다. 그리고 이 모든 과정엔 세포내 조직인 리보솜에서 일어난다.
아미노산 서열 속에는 그 단백질 자체가 고유의 기능을 수행하기 위해 특정한 형태로 접히는데 필요한 모든 정보가 있다. 단백질 사슬을 스스로 접히는 능력 갖추고 있기에 유전자 속의 일차적 정보가 삼차원으로 구성된다. 유전자에는 단백질을 만드는 방법이 있는데 여기는 인체를 단순히 구성하는 것 외에 중단하고, 속도를 조절하고, 단기, 장기간 만드는 정보도 있다. 이 신호들은 주변에 존재하는 화학물질이나 다른 유전자에 의해 활성화, 비활성화한다.
DNA 복제는 성장하는 것 이외에도 세포를 평생 무수히 복제하므로 계속 일어난다. 이는 매우 정교하나 꾸준히 오류가 일어난다. 이런 돌연변이는 있어도 다른 유전자가 이 기능을 대체 하는 경우가 많아 괜찮다. 그리고 생식세포의 돌변변이는 치명적일 수도 있지만 적응적 변이를 일으켜 진화의 원동력이 된다. 하지만 체세포는 다르다. 여기서의 돌연변이는 생명과정 자체의 붕괴를 일이킬 수 있다.
인간의 유전자 설계도는 방사선이나 화학물질 등 환경인자에 의해 손상될 수 있다. 자외선은 두 개의 인접한 티민을 서로 연결하여 돌연변이를 일으킨다. 자외선 노출은 매우 흔한 일이기에 티민이량체가 생기는 것은 흔하며 이는 하나처럼 움직인다. 티민이량체가 있으면 DNA복제가 차단되어 새로운 DNA생성이 일어나지 않는다. 그리고 자외선에 지속 노출되면 놀랍게도 티민이량체가 사라지고 다시 채워진다. 이는 DNA가 티민이량체를 인식하고 복구하는 기전을 갖고 있음을 의미한다. 하지만 손상이 너무 크거나 복구기전자체에 돌연변이가 생기면 암이 생겨나게 된다.
DNA손상대응의 핵심은 p53단백질이다. 이는 TP53이라는 종양억제 유전자의 산물이다. 모든 암의 거의 50%에서 p53돌연변이가 발생한다. 정상적인 경우 p53은 동반자 단백질이 결합해 비활성화 상태다. 하지만 DNA 손상을 감지하면 p53이 세포에 축적된다. p53은 세포내에서 항상 생성되어 빨리 교체된다. p53은 많은 유전자를 활성화 시켜 DNA복구 유전자 활성화 그리고 손상이 심한 세포의 자멸사 유전자를 켜기도 한다. 인간은 부모에게서 각각 한 개씩 p53 유전자 물려 받는다. 그런데 이는 적은 숫자다. 우리 보다 세포가 훨씬 많은 코끼리는 p53 유전자가 20개나 된다. 그래서 암에 좀처럼 걸리지 않는다. 이는 큰 몸의 유지를 위해 진화한 기제로 보인다.
실제로 강력한 DNA 복구 기제는 수명과 강한 상관관계가 당연히 있다.
2. 텔로미어
온전한 염색체의 말단은 끊어져도 바로 연결되지 않고 분리 상태를 유지한다. 이를 텔로미어라 한다. 인간은 46개의 염색체 당 두 개씩 텔로미어 92개를 갖는다. 텔로미어의 염기서열은 반복적이다. 인간을 비롯한 포유동물의 텔로미어 반복서열은 TTAGGG식이다. 어느 정도 반복되며 염기는 점차 사라지는데 그래서 반복이 있는 듯 하다. 하지만 결국 모두 닳아서 사라지면 문제가 생긴다.
텔로미어의 반복서열을 연장하는 효소가 있는데 텔로머라아제다. 대부분 세포는 텔로머라아제를 생성하지 않는다. 생식세포와 일부 특수세포 그리고 암세포가 불행히도 예외다. 암세포는 흔히 세포의 분열한계를 일컫는 헤이플릭한계조차 없다. 그래서 인간이 죽음을 맞게 되는 것이다.
텔로미어의 구조는 특별하다. DNA가닥 중 하나가 다른 가닥보다 곧게 뻗어 있다. 이 긴 가닥이 고리처럼 되돌아오면서 특수한 단백질의 도움을 받아 특이한 구조를 이룬다. 이를 셸터린이라 한다. DNA말단을 보호하고 끊어졌다고 인식하지 못하게 하기 때문이다. 텔로머라아제에 결함이 있거나 양이 적으면 이른 나이에 노화 관련 질병에 시달린다. 스트레스는 노화의 원인 중 하나로 생각되는데 이는 스트레스를 받으면 대량의 코르티솔이 분비되고 이로 인해 텔로머라아제 활성이 저하되기 때문이다.
텔로미어가 이렇게 수명가 관련하기에 길면 좋다고 생각하지만 그보다는 닳는 속도가 중요하다. 실제 생쥐의 텔로미어는 인간보다 길다. 다만 빠르게 닳아버리기에 소용이 없다.
3. 후성유전
전사인자는 유전자 발현을 조절하는 단백질로 어떤 유전자를 얼마나 켜고 끌지를 결정한다. 줄기세포에는 그래서 활성전사인자가 많다. 일본의 야마나카는 4가지 전사인자를 활성화 시키면 성체세포도 만능성 줄기세포로 바꿀수 있음을 밝혔고 이를 유도만능줄기세포라 한다. 모든 세포에는 항상 발현되는 유전자가 있는데 이를 살림 유전자라 한다.
하지만 많은 유전자들이 전사인자에 의해 활성화하거나 비활성화한다. 대장균은 평소 유당을 접할 일이 거의 없다. 그래서 유당을 접하면 이를 소화하는 유전자가 활성화하고 사라지면 다시 꺼진다. 염기인 ATCG에는 화학적 작용기가 붙어있다. -CH3메틸기가 추가되면 스위치가 꺼지는 식이다. 세포는 분열하면서 모세포의 메틸화패턴을 그래도 보전한다. 그래야 적응이 유지되기 때문이다.
DNA에는 히스톤이라는 단백질이 둘러쌓여 있다. 히스톤은 양전하를 띠고 있어 DNA의 인산염을 끌어당긴다. 그래서 DNA를 고도로 당기는 힘으로 압축한다. 8개의 히스톤이 모여 공모양을 만들고 그것을 DNA가 감싼 형태가 뉴클레오솜이다. 이것이 가지런히 정렬해 실모양을 이룬 후 이리저리 방향을 바꿔가며 촘촘하게 엮여서 세포의 핵이라는 비좁은 공간에 들어갈 수 있게 된다. 크로마틴이 압축된 상태에서는 그때그때 필요한 DNA상 정보를 전달하기 어렵다. 그래서 대부분의 크로마틴은 압축 저장하고 항상 필요한 부분은 쉽게 접근하는 구조를 갖는다.
DNA가 메틸화하면 비활성화하고 히스톤 아세틸화는 활성화를 한다. 이런 DNA메틸화는 연령과 강한 상관관계를 갖는다. 건강수명, 암, 치매 발생위험을 가능하게 하는 메틸화 부위가 무려 513개나 된다. 메틸화 패턴은 그래서 생물학적 시계나 다름이 없다. 이처럼 후성적 유전적 표식은 염증 경로의 증가와 RNA 및 단백질 합성 경로의 감소는 물론 DNA복구와도 관련이 있다. 그래서 결국 노화가 일어난다. 후성유전 변화 역시 일정표를 따르는 것 같다.
4. 단백질
단백질은 올바로 생성되어도 잘못 접히는 경우가 많다. 이를 방지하기 위한 것이 샤프롱이다. 아미노산이 접히는 이유는 일부 아미노산이 소수성을 띠기 때문이다. 소수성은 물 노출을 싫어하는 성질이다. 친수성은 반대로 물 노출을 즐긴다. 그래서 소수성을 띠는 것이 물을 피하기 위해 안으로 오그라들어 숨고 친수성이 드러나며 단백질은 접히게 된다. 이들은 분포에 따라 접힘은 상당히 다양해진다.
다만 단백질은 굳건하진 않기에 시간이 지나면 사슬이 엉켜 기능을 잃게 된다. 많은 단백질은 생성 후 특정 부위에 당분자가 추가된다. 이를 당화라고 하며 작동에 반드시 필요하다. 하지만 노화하면 당분자가 무작위로 단백질에 추가된다. 이를 무효성 당화라 하며 백내장, 황변병성 같은 병의 원인이 된다.
그리고 신체에는 이런 잘못된 단백질을 고치는 기제가 있다. 유비퀘틴이라는 표지가 잘못된 단백질에 붙고 이것을 프로테이솜이라는 것이 부숴셔 재활용한다. 다만 이 기제 역시 노화하면 잘 잘동하지 않게된다. 오류 단백질이 규모가 커지면 이를 리보솜에서 처리한다. 이를 자가포식이라 한다. 자가포식은 결함있는 단백질 이외에도 노화한 세포구조물, 세균바이러스를 제거한다.
비정상단백질이 과다하게 되면 이 재활용기전에 과부하게 걸려 리보솜에서 단백질 생산을 중단한다. 이를 통합스트레스반응이라한다.
5. 열량제한
TOR은 영양소가 충분할 때 세포 속에서 일련의 단백질 합성을 활성화해 세포 증식을 조절한다. TOR이 영양소를 감지해 세포를 능동적으로 자극해야 증식이 일어난다. 홀과 소넨비는 TOR에 그 과정을 능동적으로 허용해주지 않으면 세포가 mRNA를 번역해 단백질을 만드는 과정을 시작할 수 없고 따라서 증식이 멈춤을 밝혀냈다. TOR은 활성효소의 하나이며 다른 활성효소를 활성화하기도 한다. 이런 네트워크 효과로 TOR은 광범위한 역할을 한다. TOR의 중요한 역할 중 하나는 영양소가 풍부하고 스트레스가 적은 환경에서 자가 포식을 억제하는 것이다.
그래서 열량제한을 하면 TOR이 비활성화한다. 그리고 이는 자가포식을 증가시키기에 단백질의 잘못 접힌 부분을 적극 개선한다. 놀랍게도 면역억제제인 라파마이신도 열량제한처럼 TOR을 억제하는 효과가 있다.
IGF-1이 결합하면 daf-2 수용체가 활성한다. daf-2는 연쇄반응을 일으켜 daf-16 단백질을 인산화한다. 그런데 이 인산화한 daf-16은 핵속에 침투를 못한다 돌연변이가 생겨나야 하고 그래야 핵속에 들어가 수많은 유전자를 활성화한다. daf-16은 굶주림, 온도상승 등의 스트레스 대처한는 유전자와 당백질이 문제를 일으키기전 미리 손을 쓰는 샤프롱 단백질을 부호화하는 유전자도 활성화 한다.
6. 미토콘드리아
미토콘드리아는 오래전 큰 세균이 하나의 작은 세균을 삼키고 이것이 소화되지 않고 우연히 공존하면서 생겨난 것으로 보인다. 미토콘드리아는 세포내 기관으로 자리 잡아 막대한 에너지를 생산함으로써 고등생물의 탄생을 가능하게 했다.
미토콘드리아는 생명체가 흡수한 에너지를 ATP로 전환한다. ATP는 아데닌 염기에 리보스 당과 세 개의 인산염이 연결된 것으로 결합자체에 고에너지를 필요로 한다. 그리고 이 결합이 끊어지면 역시 고에너지를 방출한다. 즉, ATP는 인체 전체를 돌아다니며 에너지가 필요한 곳에서 결합을 끊어 에너지를 공급하는 일종의 화학적 고성능 배터리 역할을 한다.
미토콘드리아가 ATP를 생성하는 원리는 다음과 같다. 미토콘드리아는 두 개의 막으로 이뤄진다. 내막 안쪽에는 크고 복잡한 단백질 분자들이 호흡을 통해 생성도니 에너지를 이용해 수소이온을 내막 밖으로 내보내어 양성자 농도차를 만든다. 하지만 양성자는 생체막을 통과하지 못한다. 미토콘드리아의 막 부분에 있는 ATP 합성효소라는 특수한 분자만이 통과경로가 되는데 여기엔 터빈 같은 것이 있고 여기를 지나가며 터빈이 돌아가 ATP가 생성되는 것이다. 인간의 신체는 매일 거의 자신의 몸무게와 비슷한 ATP를 생성한다.
미토콘드리아는 대부분의 유전자를 버렸다. 99%이상이 핵속 염색체 유전자로 생성되며 자신이 나머지 일부만을 갖는다. 미토콘드리아에는 정자가 관여하지 않아 오로지 모계계승이 이뤄진다. 간혹 사람중에는 미토콘드리아 유전자에 결함이 있는 경우가 있는데 세 부모로 이 문제를 해결할 수 있다. 엄마가 미토콘드리아 유전자에 결함이 있는 경우 부부의 수정란을 정상적인 여성의 핵을 제거한 난자에 넣어 발생을 시키는 것이다. 이 방법이면 부부의 유전자를 그대로 계승되면서 미토콘드리아가 건강한 아이가 태어날 수 있고 영국에선 합법이다.
이런 생명활동에 필수적인 미토콘드리아도 나이가 들면 결합이 생긴다. 이것은 원래 길쭉한 타원이나 노쇠할 수록 원형에 가까워진다. 정상적인 대사의 부산물로 화학적 활성이 높은 분자가 생성된다. 이중 일부를 유리기라 한다. 이것들이 오랜 시간에 걸쳐 세포를 손상시켜 노화를 가속화한다. 미토콘드리아는 당분자를 산화해 연소시키는데 이대 산소를 물로 환원시킨다. 하지만 일부가 환원되지 않고 활성산소를 형성한다. 이것이 단백질과 유전자, 세포의 다른 구성요소를 손상시킨다. 즉, 미토콘드리아의 기능상실은 더 많은 활성산소를 발생시키고 이것이 인체 손상을 가속화해 노화를 촉진하게 되는 것이다.
노쇠한 미토콘드리아는 파열하고 그 안의 물질이 세포질로 나오게 된다. 문제는 미토콘드리아는 별도의 유전자를 갖고 있기에 세포가 이를 외부물질로 인식해 면역반응을 일으킨다느 것이다. 때문에 노쇠한 미토콘드리아가 많아지면 광범위한 염증반응이 일어난다.
7.줄기세포
세포는 유전자 손상을 감지하면 3가지 기전을 작동시킨다. 손상이 가벼우면 복구기전을 작동하고, 심각하면 세포사멸화 유전자를 켠다. 마지막은 손상으로 인해 더 이상의 세포분열을 하지 않는 것이다. 이는 모두 암을 예방하는 조처다.
세포가 노쇠하면 염증을 일이크고 주변 조직의 기능을 방해하는 사이토카인 등의 물질을 분비한다. 노쇠세포는 보통 처리되나 노화하면 그 기능도 떨어져 문제를 일으키는 세포들이 신체내에 많아지게 된다.
세포는 신체 기능을 유지하기 위해 평생 꾸준히 보충된다. 물론 심장과 뇌는 예외다. 심근 세포는 평생에 걸쳐 겨우 40%만이 보충되며 뇌세포는 연간 1.75%만이 재생된다. 이 두 기관의 손상이 치명적인 이유다.
조직의 재생에는 줄기세포가 중요한 역할을 한다. 하지만 노화로 줄기세포는 더 많은 줄기세포를 만드는 임무와 재생을 해야하는 임무 사이에서 균형을 상실하게 된다. 줄기세포는 노화의 위험성이 커지면 수선보다는 사멸한다. 왜냐하면 암으로 발생할 경우 위험부담이 일반세포에 비해 지나치게 높기 때문이다. 그래서 노화하면 전신의 줄기세포는 빠르게 고갈되어 신체 전체의 재생능력이 크게 저하하게 된다. 특히, 조혈세포 부분의 줄기세포가 고갈되면 면역에 문제가 생기게 된다. 노화로 인한 전 분야의 줄기세포 고갈은 외모의 노쇠화, 전체적인 신체기능의 저하, 면역 기능의 저하의 주원인인 셈이다.
